バックワルド・ハートウィッグアミノ化

バックワルド・ハートウィッグアミノ化

バックワルド・ハートウィッグアミノ化（Buchwald–Hartwig amination）は、芳香族ハロゲン化物と第一級および第二級アミンを結合させる重要な化学反応です。この反応は、パラジウム触媒の下で行われ、特に多様な有機化合物の合成に役立っています。

反応の概要

この反応では、芳香族ハロゲン化物（Ar-X）の脱離基Xがハロゲンに限らず、トリフラートでも反応が進行することが特長です。一般的に、[パラジウム]]源としてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)や酢酸パラジウム]が用いられ、二座[[配位子としてBINAPやDPPFなどが利用されます。また、反応にはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドやカリウム tert-ブトキシドといった強力な塩基が加えられます。このアミノ化の機構は、右田・小杉・スティルカップリングやヘック反応と類似しています。

銅触媒反応との比較

同様の反応の一例として、銅触媒を用いるゴルトベルク反応があります。これにより、さまざまな化学構造を持つ化合物の合成が可能になります。

発見と進展

この反応の原型は、右田俊彦、小杉正紀、ジョン・ケネス・スティルによって初めて明らかにされました。さらに、ステファン・バックワルドとジョン・ハートウィッグが、この反応に関する研究を進めました。特に、スズ試薬を用いない反応条件が発見されたことが重要です。1983年には、右田らがブロモベンゼン誘導体とN,N-ジエチルアミノトリブチルスズとの反応を示しました。これに続き、1994年にはハートウィッグが中間体のX線結晶構造を解析し、反応メカニズムに関する新たな知見をもたらしました。さらに同年、バックワルドによって類似の反応が報告され、著しい進展となりました。

1995年には、改良版としてアミノスズ化合物の代わりにアミンとリチウム（ビストリメチルシリル）アミドなどの強塩基を用いるアプローチが発表されました。

反応機構

本反応の機構は以下の通りです。

1. まず、2価のパラジウム（Pd^2+）が還元され、ホスフィンなどの配位子で安定化された0価のパラジウム（Pd^0）になります。
2. 0価のパラジウムから配位子が解離し、触媒サイクルが開始します。
3. 触媒が芳香族ハロゲン化物と反応し、中間体が形成されます。
4. アミンの窒素原子が中間体に攻撃し、さらに別の中間体が生成されます。
5. 強塩基がアミンのプロトンを引き抜き、次の中間体を形成します。
6. 最後に、還元的脱離により芳香族アミンが生成され、触媒が再生されて次のサイクルに入ります。この際、α水素を持つアミンの場合、β水素の脱離が発生し、副産物が形成されることもあります。

溶媒の影響

バックワルド・ハートウィッグアミノ化においては、使用する溶媒も反応に大きな影響を与えます。NMPやDMAcのような非プロトン性極性溶媒ではβ-脱離が促進されますが、m-キシレンなどの非極性溶媒を用いることにより、強塩基の溶解性が損なわれても目的の反応が良好に進行することが示されています。

このように、バックワルド・ハートウィッグアミノ化は、反応のメカニズムや条件に多様性を持ち、広範な応用が可能な反応であるといえます。

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