バーキットリンパ腫

バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma: BL）は、B細胞に発生する悪性リンパ腫の一種で、進行が非常に速いことが特徴です。細胞の増殖を制御するc-myc遺伝子と、免疫システムに関わる免疫グロブリン遺伝子との間に相互の場所が入れ替わる転座という異常が起こり、c-myc遺伝子が過剰に働くことで発症すると考えられています。この病気は高悪性度B細胞性腫瘍に分類されます。

WHO分類第4版では、この特徴的な遺伝子異常に加え、病理組織の形態や細胞表面のマーカー（免疫学的特徴）といった基準をすべて満たすものをバーキットリンパ腫と定義しています。これらの基準のいずれかに合致しない場合は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）と診断されるか、あるいはDLBCLとバーキットリンパ腫の中間的な性質を持つリンパ腫として区別されます。

過去には、FAB分類において急性リンパ性白血病のL3型とされていた疾患の一部も、実際には骨髄を病巣とするバーキットリンパ腫であることが明らかになりました。WHO分類第3版以降、これらは成熟したB細胞に由来する腫瘍として、B細胞性リンパ腫の範疇に含められるよう分類が改められています。病名は、1958年にアフリカで小児の顎に発生する腫瘍として初めて報告した外科医、デニス・バーキット氏に由来しています。

分類

バーキットリンパ腫は、臨床的な特徴に基づき主に以下の3つのタイプに分けられます。

風土型（endemic BL）：主にアフリカやパプアニューギニアのマラリア流行地域で発生し、患者のほとんどが小児です。特に5歳以下の子供では、顎の下に大きな腫れ（腫瘤）ができることが約70%の症例で見られます。
散発型（sporadic BL）：日本や欧米といった地域で見られます。小児から比較的若い成人にかけて発症します。
* 免疫不全関連型（immunodeficiency associated BL）：ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者など、免疫機能が低下した患者さんに発生します。

病因

病気の根本的な原因は、前述したc-myc遺伝子と免疫グロブリン遺伝子の相互転座です。この転座により、c-myc遺伝子の働きが異常に強まり、細胞が過剰に増殖することで腫瘍が発生します。ただし、なぜこのような遺伝子転座が起こるのか、その詳しいメカニズムはまだ完全には解明されていません。

疫学

日本や欧米では、バーキットリンパ腫は成人の悪性リンパ腫全体の1～2%を占める比較的まれな疾患です。しかし、小児の悪性リンパ腫の中では頻度が高く、全体の40～50%を占めています。

症状

バーキットリンパ腫の最も特徴的な症状は、腫瘍が非常に速いスピードで大きくなることです。例えば、お腹に腫瘍ができると短期間でお腹が張ったり、鼻やのどの奥に病変ができると空気の通り道が狭くなり呼吸が苦しくなったりすることがあります。また、脳や脊髄といった中枢神経系への浸潤も比較的多く見られ、意識障害などの神経症状を引き起こすことも少なくありません。これらの症状はどれも急激に進行するのが特徴です。

診断

バーキットリンパ腫の確定診断は、腫瘍細胞の形態、細胞表面マーカー、そして特定の遺伝子異常を確認することによって行われます。

形態学的所見

顕微鏡で組織や細胞を観察すると、特徴的な所見が見られます。腫瘍細胞の間に、細胞死（アポトーシス）した細胞を貪食したマクロファージが点在し、それがまるで夜空に星が散らばっているように見えることから「星空像（starry sky appearance）」と呼ばれる特徴的な像が認められます。ただし、この所見はびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫など他のリンパ腫でも見られることがあるため、形態のみでの診断は困難です。典型的なバーキットリンパ腫の細胞は、ほぼ同じ大きさの中型細胞が一様に増殖していますが、非典型的な形態を示す細胞が見られる場合もあり、これは中間型のリンパ腫でよく観察されます。他の悪性リンパ腫では反応性の小型T細胞が混じることが多いのに対し、バーキットリンパ腫ではそのような細胞が非常に少ないのも特徴の一つです。骨髄の標本では、腫瘍細胞が多くの脂肪顆粒を含むため、染色過程でこれが溶け出し、細胞質に特徴的な空胞が見られます。

免疫学的マーカー

腫瘍細胞の表面や内部に存在するタンパク質（マーカー）を調べることで、細胞の種類や性質を特定します。バーキットリンパ腫の細胞は、CD19, CD20, CD22, CD79aなどのB細胞に共通するマーカーや、CD10, BCL-6, CD38などを強く陽性を示します。特に、細胞の増殖活性を示すKi-67（MIB-1）がほぼ全ての腫瘍細胞（99%以上）で陽性となることは、他のリンパ腫との重要な鑑別点です。一方、T細胞マーカーであるCD3やCD5、成熟B細胞の一部に発現するCD23、そしてアポトーシス抑制に関わるBCL-2は通常陰性、またはBCL-2が弱陽性にとどまることが多いです。もしBCL-2が強く陽性を示す場合は、バーキットリンパ腫ではなく、DLBCLとの中間型に分類されることがあります。

遺伝子異常

確定診断には、c-myc遺伝子と免疫グロブリン遺伝子の間に起こる相互転座を確認することが必須です。これは主にFISH法やサザンブロット法といった遺伝子検査で行われます。最も頻繁に見られる転座はt(8;14)(q24;q32)で、症例の75～90%を占めます。その他、t(2;8)(p12;q24)やt(8;22)(q24;q11)といった転座も見られます。稀にt(8;14)とt(14;18)が同時に存在するケースや、c-myc遺伝子、免疫グロブリン重鎖遺伝子、BCL1といった複数の遺伝子に異常が認められるケースがあり、これらは予後が非常に悪いとされています。

その他の検査所見

特定のウイルスとの関連も知られており、特にendemic BLではほぼ全ての症例でEBウイルス（エプスタイン・バーウイルス）が検出されます。散発型や免疫不全関連型では陽性率は異なります。血液検査では、細胞の破壊などを示すLDH（乳酸脱水素酵素）や、可溶性IL-2受容体、β2-ミクログロブリンの値が高くなることがよくあります。特にLDHの高値は予後不良因子として知られています。全身の病変を調べる画像検査としてFDG-PETは有用ですが、病気の進行が速いため、治療開始前に十分な評価を行うことが難しい場合もあります。

治療

バーキットリンパ腫は非常に進行が速く、他の多くの非ホジキンリンパ腫で標準的に用いられるCHOP療法といった治療法では効果が乏しく（長期生存率が低い）、より強力な多剤併用化学療法を大量に投与する必要があります。

初回治療

国によって若干異なる治療プロトコルが用いられていますが、代表的なものとしてmodified CODOX-M/IVAC療法やR-Hyper-CVAD療法、R-DA-EPOCH療法などがあります。これらの治療法は、大量の抗がん剤を使用し、特に中枢神経系への浸潤を防ぐために、脳へ移行しやすい高用量のシタラビンやメソトレキセートを投与したり、直接脊髄液中に薬剤を注入（髄注）したりすることが特徴です。高齢の患者さんや他の病気がある場合には、R-DA-EPOCH療法など、やや治療強度が抑えられたプロトコルが選択されることもあります。抗CD20抗体であるリツキシマブの併用については、R-Hyper-CVAD療法やR-DA-EPOCH療法では有用性が報告されていますが、modified CODOX-M/IVAC療法における明確な有用性はまだ十分に示されていません。初回治療によって病気が完全に消失（完全寛解）した場合、追加の放射線療法や造血幹細胞移植は通常推奨されません。

補助的治療

診断時に腫瘍量が多いことや、化学療法に対する腫瘍細胞の反応性が非常に良いことから、治療開始後に大量の腫瘍細胞が急速に破壊され、体内の電解質バランスなどが崩れる腫瘍崩壊症候群を起こすリスクが高いです。これを予防・管理するために、十分な輸液を行ったり、尿酸を下げるラスブリカーゼという薬剤を投与したりすることが推奨されます。また、治療自体が非常に強力であるため、感染症や薬剤による様々な副作用（有害事象）が多く発生します。これらに対する適切な支持療法も不可欠です。

再発・難治例

一度治療したにも関わらず再発した場合や、治療が効きにくい難治例に対する標準的な治療法はまだ確立されていません。初回とは異なる治療プロトコル（例えば、DAHP療法、R-ICE療法など）や、ドキソルビシンとトポテカンを組み合わせた療法などが報告されています。これらの救済療法が効果を示し、病気がコントロールできた場合には、患者さん自身の造血幹細胞を用いた自家造血幹細胞移植が有効な選択肢となり得ます。一方、救済療法にも反応しないような病気に対して、他人の造血幹細胞を用いる同種造血幹細胞移植が検討されることもありますが、その有効性を強く支持するデータはまだ限られています。

DLBCLとBLとの中間的なリンパ腫

バーキットリンパ腫とびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の中間的な性質を持つと分類されるリンパ腫は、まだ暫定的な分類です。治療方針は一概には言えませんが、典型的なバーキットリンパ腫に準じた、比較的強力な化学療法が選択されることが多いです。

予後

バーキットリンパ腫の予後は、いくつかの要因によって左右されます。一般的に、40歳以上の高齢であること、病気が骨髄や中枢神経に広がっていること、10cmを超えるような大きな腫瘤があり切除が難しいこと、血液中のLDH値が高いこと、そして特定の染色体異常（+7qやdel(13)など）がある場合は、予後が悪い因子とされています。

成人のバーキットリンパ腫に対して、初回治療としてmodified CODOX-M/IVAC療法を行った臨床試験では、70～95%の患者さんで病気が完全に消失し、2年後の全生存率は約70%でした。この治療法では、その後も生存曲線がほぼ横ばいとなり、治癒が期待できると考えられています。R-Hyper-CVAD療法を受けた60歳以上の患者さんを対象とした報告では、3年後の全生存率が89%という良好な結果も示されています。

再発した成人例に対する救済療法では、その後の自家造血幹細胞移植が可能であった（救済療法に反応性があった）場合の3年全生存率は約37%であったのに対し、治療に反応しなかった場合にはわずか7%でした。これらの結果からも、病気の状態に応じた適切な診断と集学的治療が極めて重要であることが分かります。

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