CD38

CD38



CD38は、免疫細胞を含む広範な種類の細胞表面に存在する、分子量約45キロダルトンの糖タンパク質です。別名cyclic ADP-ribose hydrolase 1としても知られ、細胞間の接着、シグナル伝達、そして特に細胞内カルシウムの調節といった重要な生理機能に関与しています。ヒトにおいては、CD38は4番染色体上の遺伝子によってコードされており、同じく4番染色体に位置するCD157のパラログ(機能的に関連する遺伝子)にあたります。

発見と歴史



CD38は、1980年に初めてT細胞の表面にあるマーカー分子(CD抗原)として同定されました。その後、1992年にはB細胞、単球、ナチュラルキラー(NK)細胞といった他の免疫細胞にも存在することが確認されました。同時期には、CD38が単なる細胞の種類を示すマーカーに留まらず、B細胞T細胞の活性化を促す機能を持つことが発見されます。さらに、1992年にはCD38が酵素としての活性を持つことも明らかになり、細胞内のカルシウム濃度を制御する重要なセカンドメッセンジャーである環状アデノシン二リン酸リボース(cADPR)やニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸(NAADP)を合成する能力が示されました。

組織における分布



CD38は特に形質細胞において最も高い頻度で観察されます。その他、NK細胞、B細胞T細胞など様々な免疫細胞に加え、多様な種類の細胞にも存在しています。

生体における機能



CD38は、細胞表面の受容体としても、また酵素としても機能する多面的な分子です。受容体としては、T細胞表面のCD31といった他の分子と結合することで、これらの細胞を活性化し、様々なサイトカインの産生を誘導します。また、TRPM2チャネルと協調して細胞体積の調節などの生理的応答に関与することが知られています。

酵素としては、CD38はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を分解する主要な酵素の一つです。NAD+から主にADPリボース(約97%)とcADPR(約3%)への変換を触媒し、NAD+の細胞内濃度を調節する上で重要な役割を果たします。そのNAD+分解活性は非常に高く、微量のcADPRを生成するよりもはるかに多くのNAD+をADPリボースに変換します。また、酸性条件下でニコチン酸が存在する場合には、NADPHをNAADPへ加水分解することも可能です。

これらの酵素反応によって生成されるcADPRやNAADPは、細胞内のカルシウムイオン濃度を調節するために不可欠なシグナル分子です。CD38は細胞表面の細胞外空間に酵素ドメインを向けて存在するだけでなく、細胞膜の内側で細胞質基質に向かっても同様の酵素活性を示すことが示唆されています。さらに、脳内ではcADPRの産生を通じて神経伝達物質の放出を制御したり、親密さに関連する神経ペプチドであるオキシトシンの放出を可能にしたりするなど、神経系機能にも影響を与えていると考えられています。

CD38と同様に、CD157やSARM1もNAD+からcADPRを生成する酵素ですが、それぞれの触媒効率や役割には違いが見られます。

臨床的な意義



CD38の機能が失われることは、免疫応答の低下や代謝異常、さらには自閉症スペクトラム障害に関連する社会性記憶の障害といった行動変容と関連することが報告されています。他の細胞表面分子(例: 内皮細胞上のCD31やCD16)と結合することで、NK細胞や白血球の血管内皮への接着や血管壁の通過といった免疫細胞の遊走にも関与します。

特定のサイトカイン(例: IFN-γ、TNF)や細菌由来のリポ多糖(LPS)は、マクロファージや単球、気道平滑筋細胞などにおけるCD38の発現を誘導します。特に気道平滑筋細胞でのCD38誘導は、cADPRを介したカルシウムシグナルを増強し、異常な収縮を高めることで気管支喘息の発症や病態悪化に関与することが知られています。

CD38は細胞の活性化状態を示すマーカーとしても利用されており、HIV感染症、白血病、多発性骨髄腫、一部の固形腫瘍、2型糖尿病、骨代謝異常、さらには遺伝性疾患など、多岐にわたる病態との関連が示唆されています。特に慢性リンパ性白血病においては、CD38の発現が高いことが疾患の進行が速いこと、すなわち予後不良の指標となることが報告されています。

臨床応用と治療標的



CD38は多様な疾患に関わるため、治療の標的としても注目されています。気管支喘息に対するCD38阻害剤の可能性や、白血病における予後予測マーカーとしての利用が進められています。

血液がん、特に多発性骨髄腫の治療においては、CD38を標的とする抗体薬(例: ダラツムマブ、イサツキシマブ、フェルザルタマブ)が臨床で広く用いられています。これらの薬剤はCD38陽性の腫瘍細胞を効果的に攻撃しますが、CD38は赤血球表面にも弱く発現しているため、薬剤投与中の患者において輸血前に行われる不規則抗体スクリーニングや直接抗グロブリン試験で偽陽性の結果をもたらす可能性があります。この問題は、ジチオスレイトール(DTT)による赤血球の前処理や、抗CD38抗体を中和する試薬を用いることで回避することが可能です。

様々な低分子阻害剤や抗体薬がCD38の機能や発現を制御する薬剤として研究・開発されています。

老化研究における役割



近年、CD38は加齢に伴う体内のNAD+レベルの低下に深く関与している分子として注目されています。加齢とともに特定の細胞、特にマクロファージなどにおいてCD38の発現が増加し、これがNAD+の過剰な分解を引き起こすことで、NAD+不足が進行すると考えられています。CD38特異的な阻害剤を用いた研究では、老齢マウスにおける加齢に伴うNAD+減少が抑制されることが示されています。また、CD38を欠損させたマウスではNAD+レベルが著しく上昇し、加齢に伴うNAD+の減少に対して抵抗性を示す一方、CD38を過剰に発現させたマウスではNAD+の減少やミトコンドリア機能不全が見られます。

加齢に伴うCD38の発現上昇とそれに起因するNAD+減少は、主に細胞老化を起こした細胞(老化細胞)からの分泌物によってマクロファージなどの免疫細胞でCD38が高レベルで発現することが原因の一つと考えられています。マクロファージの蓄積や活性化は慢性炎症を引き起こし、炎症性転写因子NF-κBとCD38は互いに活性化し合う関係にあることも示唆されています。脳においても、アストロサイトやミクログリアといったグリア細胞でのCD38増加が、神経炎症や神経変性に関わるNAD+減少の原因となっている可能性が指摘されており、老化関連疾患や神経変性疾患の新たな治療標的としても期待されています。

されています。

参考文献・外部リンク



(省略)

もう一度検索

【記事の利用について】

タイトルと記事文章は、記事のあるページにリンクを張っていただければ、無料で利用できます。
※画像は、利用できませんのでご注意ください。

【リンクついて】

リンクフリーです。