フーリン (タンパク質)

フーリン（Furin）

フーリンは、ヒトの体内でFURINと呼ばれる遺伝子の設計図に基づいて作られるタンパク質です。この遺伝子は、FESという名前のがん遺伝子のすぐ上流に位置していることから「FUR（FES Upstream Region）」と名付けられ、そこから生まれるタンパク質がフーリンと呼ばれるようになりました。また、この酵素はPACE（Paired basic Amino acid Cleaving Enzyme）という別名でも知られています。

機能

フーリンは、サブチリシン様プロタンパク質転換酵素と呼ばれる酵素群に分類されます。この酵素ファミリーの共通する役割は、生合成されたばかりでまだ機能を持たない「前駆体タンパク質」を、生体内で働くことができる「活性型」へと加工することです。フーリンは特に、特定のシグナルとなるアミノ酸配列、典型的には「アルギニン-X-(アルギニンまたはリジン)-アルギニン」という並びの直後を認識して効率的にタンパク質を切断する、カルシウムイオンに依存性のセリンエンドプロテアーゼです。

フーリンの切断を受ける基質は非常に多岐にわたります。例えば、ホルモンである副甲状腺ホルモンの前駆体、細胞の成長や分化に関わる形質転換増殖因子ベータ1の前駆体、血液中の主要なタンパク質であるアルブミンの前駆体、神経変性疾患に関連するプロβ-セクレターゼ、細胞外マトリックスを分解するmembrane type-1 matrixメタロプロテイナーゼ、神経細胞の成長を促す神経成長因子 βサブユニットの前駆体、そして血液凝固に関わるフォン・ヴィレブランド因子などが、フーリンによって成熟化されます。

また、体内に鉄分が過剰に蓄積される深刻な遺伝性疾患である原発性ヘモクロマトーシスに関連するヘモジュベリン（Hemojuvelin、RGMcとも呼ばれる）というタンパク質の加工にも、フーリンまたは類似のプロタンパク質転換酵素が関与することが示唆されています。研究によると、フーリンのような酵素が、50kDaのヘモジュベリンを、そのC末端にある特定のポリ塩基性配列（RNRR）の場所で切断し、40kDaの断片に変えることが実験的に示されています。この切断は、マウスやヒトの血液中から見つかる可溶性のヘモジュベリン（s-hemojuvelin）が生成されるメカニズムであると考えられています。

フーリンは細胞内の特にゴルジ体に多く存在しており、ここで様々な前駆体タンパク質を切断して活性型へと変換する重要な役割を果たしています。また、フーリンは腫瘍の進行にも関与すると考えられています。さらに、T細胞におけるフーリンの発現は、免疫系が自身の体を攻撃しないようにする「末梢免疫寛容」の維持に不可欠であることが示されています。

病原体との関連

フーリンの働きは、生体内のタンパク質加工にとどまらず、多くの病原体の増殖や感染にも利用されています。例えば、HIV、インフルエンザ、デング熱ウイルスといった多くのウイルスのエンベロープタンパク質は、完全に機能するためにフーリンやフーリン様の酵素による切断が必要です。また、炭疽菌の毒素、シュードモナス菌が産生するエクソトキシン、パピローマウイルスなども、宿主細胞への侵入を開始する際にフーリンによる加工が必須となります。このことから、フーリンの働きを阻害する薬剤が、炭疽菌感染症の治療薬として検討されている例もあります。

SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の開裂活性化

近年、フーリンは特にSARS-CoV-2の感染メカニズムとの関連で注目を集めました。SARS-CoV-2を含むコロナウイルスは、その表面にあるスパイクタンパク質（Sタンパク質）を介してヒト細胞に感染します。Sタンパク質は、細胞のACE2受容体に結合するS1サブユニットと、ウイルスと細胞膜を融合させるS2サブユニットから構成されています。

ウイルスが次の細胞に感染するためには、Sタンパク質が細胞の持つ特定の酵素によって切断される必要があります。主な切断部位は、S1とS2の境界にあるS1/S2部位と、S2内部のS2'部位です。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の際立った特徴の一つは、S1/S2部位に、近縁のSARS-CoVなどには見られない「プロリン-アルギニン-アルギニン-アラニン」という4つのアミノ酸（[PRRA]）が挿入されていることです。この挿入により、S1/S2部位の配列が特定のパターン（S[PRRA]R↓SVAS）となり、宿主細胞内でSタンパク質が合成された後、ウイルスが細胞外へ放出されるまでの間に、フーリンまたは類似のプロテアーゼによって効率的に開裂されると考えられています。

S1/S2部位がフーリンによって開裂されたSタンパク質を持つウイルスは、標的細胞のACE2受容体に結合すると、細胞膜表面に存在する別のプロテアーゼであるTMPRSS2によってS2'部位が切断され、直ちに細胞膜と融合して感染が成立します。一方、S1/S2部位が未開裂のSタンパク質を持つウイルスが感染する際には、まずウイルスが細胞内に取り込まれるエンドサイトーシスという経路を経ます。細胞内のエンドソームと呼ばれる小胞に取り込まれた後、エンドソーム内に存在するカテプシンLという酵素によってS1/S2部位とS2'部位が開裂され、エンドソーム膜とウイルス膜が融合することで感染が成立するという、異なる経路を取ります。

SARS-CoV-2のS1/S2部位における[PRRA]挿入がウイルスの感染力にどの程度寄与しているかを調べた研究では、この配列を欠損させた変異株（ΔPRRA）と比較して、野生型SARS-CoV-2のS1/S2開裂率が有意に高く（87.3% vs 33.1%）、さらに感染力も約10倍高いことが示されました。これは、フーリンによるS1/S2部位の開裂が、ウイルスの効率的な感染、特に細胞膜からの直接侵入経路において重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。また、ΔPRRA変異株でも一定のS1/S2開裂が見られることから、[PRRA]配列以外にも開裂を促進するメカニズムが存在することも示されています。

この[PRRA]配列の存在は、SARS-CoV-2の起源に関する議論においても言及されています。一部の報告では、テキサス大学の研究などを引用しつつ、この配列が自然界のコロナウイルスには見られない特徴であり、人為的な操作によって導入された可能性を示唆する根拠の一つとして主張されています。

相互作用

細胞内において、フーリンはPACS1と呼ばれる別のタンパク質と相互作用することが知られており、これはフーリンの細胞内輸送や機能に関与していると考えられています。

まとめ

フーリンは、生体内の多様な生理機能、病原体の感染戦略、さらには近年パンデミックを引き起こしたSARS-CoV-2の病原性においても重要な役割を担う多機能なプロテアーゼであり、医学や生命科学の様々な分野で研究の対象となっています。

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