ブロモドメイン

ブロモドメインとは

ブロモドメイン（bromodomain）は、約110アミノ酸からなる特定のタンパク質ドメインで、アセチル化されたリジン残基を認識します。このアセチル化リジンは、主にヒストンのN末端テールに存在し、ブロモドメインはこのアセチル化されたリジンの「リーダー」として機能します。これにより、アセチル化リジンの持つシグナルが細胞内で伝達され、さまざまな正常または異常な表現型への変換に寄与します。

ブロモドメインは、そのアセチル化リジンに対する親和性が、複数のアセチル化部位が集まって存在する領域で特に高くなります。このような認識機構は、タンパク質とヒストンの結合やクロマチンのリモデリングに必要不可欠です。ブロモドメインの構造は全てαヘリックスから成る4つのヘリックスからなるバンドルであり、その間にさまざまな長さのループが存在し、アセチル化リジンを認識するための疎水的ポケットを形成しています。

ブロモドメインの発見

ブロモドメインは、John W. Tamkunをはじめとする研究者たちによって、ショウジョウバエの遺伝子Brahma/brmの研究から新たな構造モチーフとして発見されました。この発見は、転写活性化に関連する遺伝子との配列類似性を示すものでもありました。「ブロモ」という名称は、Brahmaという遺伝子に由来しており、「臭素」とは関係ありません。

ブロモドメインを含むタンパク質

ブロモドメインを持つタンパク質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性やクロマチンのリモデリング、さらには転写の媒介やコアクチベーター機能など、さまざまな役割を担っています。2015年の時点で、43種類のタンパク質がブロモドメインを持つことが確認されており、その中には2つのブロモドメインを含むものが11種類、さらに6つのブロモドメインを持つものも存在しました。これらのタンパク質に関する詳細な生化学的解析や構造決定の研究が進められています。

BETファミリー

ブロモドメインファミリーの中で特に知られているのは、BETファミリー（bromodomain and extraterminal domain）です。このファミリーには、BRD2、BRD3、BRD4、BRDTといったタンパク質が含まれます。

その他のブロモドメインを持つタンパク質

ASH1Lといったいくつかの他のタンパク質もブロモドメインを持ちます。これらのタンパク質の機能が損なわれることは、扁平上皮癌やその他のがんと関連付けられています。また、EP300やPCAFといったヒストンアセチルトランスフェラーゼも、アセチルトランスフェラーゼドメインに加えてブロモドメインを持つことが知られています。

疾患におけるブロモドメインの役割

最近の研究では、ブロモドメインに対する低分子阻害剤の開発が進み、それによりブロモドメインが細胞内のアセチル化状態の異常を疾患表現型へと変換する役割を担っていることが確認されました。これにより、ブロモドメインを持つタンパク質が、がん生物学や炎症、再ミエリン化などの過程において重要であることが強調されました。

BETファミリーのメンバーは、がんや多発性硬化症における治療標的として注目されており、BET阻害剤はがんの多くの前臨床モデルで有効性が示されています。現在、これらの阻害剤に対する臨床試験が進行中です。一方で、多発性硬化症への応用はまだ前臨床段階にあります。また、非BET型のブロモドメインタンパク質であるBRD7やBRD9に対する低分子阻害剤も開発中です。

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