プロテインホスファターゼ2

プロテインホスファターゼ2は、PP2Aという別名で知られ、真核生物の細胞に普遍的に存在する主要なセリン/スレオニンプロテインホスファターゼです。細胞内のホスファターゼ活性の大部分を担い、その機能は多岐にわたります。幅広いタンパク質を脱リン酸化する能力を持ち、様々な細胞プロセスに関与しています。

特に重要な役割の一つとして、PP2Aはがん抑制因子として機能することが挙げられます。これは、Raf、MEK、AKTといった、細胞の増殖や生存に関わる発がん性のシグナル伝達経路に含まれる重要なタンパク質を標的とし、その活性を制御することによります。

構造と機能

PP2Aは、ヘテロ三量体として機能する複合体です。この複合体は、構造的な役割を担うAサブユニットと、実際にリン酸基を除去する触媒Cサブユニットからなるコア酵素に、調節Bサブユニットが結合することで形成されます。

コア酵素: AサブユニットとCサブユニットが結合して二量体を形成し、PP2Aの基本構造となります。AサブユニットはHEATリピート構造を持つタンパク質であり、複合体が形成されるための足場としての役割を果たします。AサブユニットがCサブユニットに結合すると、Bサブユニットが存在しない状態でもCサブユニットの触媒活性が変化します。
ホロ酵素: コア酵素に調節Bサブユニットが結合することで、機能や基質特異性が異なる多様な種類のホロ酵素が生まれます。CサブユニットとAサブユニットは、真核生物の間で配列が非常によく保存されています。一方、Bサブユニットはより多様性に富んでおり、PP2Aホロ酵素が細胞内のどこに存在するか（局在）や、どのようなタンパク質を標的とするか（特異性）を決定する上で重要な役割を担っています。
Bサブユニットの多様性: 多細胞の真核生物では、B (PR55)、B′ (B56 or PR61)、B″ (PR72)、B‴ (PR93/PR110) という4つの主要なクラスに分けられる、少なくとも16種類もの調節サブユニットが存在します。
制御: PP2Aのサブユニット間の結合や酵素活性は、Bサブユニットだけでなく、補助的なタンパク質や、メチル化のような翻訳後修飾によっても細かく制御されています。
活性部位: PP2Aの触媒活性部位には、2つのマンガンイオンが存在し、これがリン酸基の加水分解反応を助けています。

創薬研究の可能性

PP2Aは、その細胞機能における重要性から、様々な疾患の治療標的としての可能性が探られています。

神経変性疾患: パーキンソン病やアルツハイマー病といった神経変性疾患の治療薬開発において、PP2Aが有力な標的候補として注目されています。しかし、2014年時点の研究では、PP2Aのどの特定のアイソフォーム（サブユニット構成の異なる複合体）が最も効果的な標的となるのか、また、PP2Aの活性を「高める」べきなのか、それとも「抑える」べきなのか、といった点はまだ明らかになっていませんでした。
* 血液がん: PP2Aは、血液がんにおいても抑制因子として機能することが確認されています。2015年時点では、血液がん治療薬として、PP2A自体を直接活性化する化合物、あるいはPP2Aの活性を阻害している他のタンパク質を阻害することで間接的にPP2Aの機能を回復させる化合物を探索・開発するプログラムが進行中でした。

PP2Aの多様な機能と厳密な制御機構の理解は、これらの疾患に対する新たな治療法の開発につながると期待されています。

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