ベネトクラクス

概要

ベネトクラクス（英語: Venetoclax）は、商品名「ベネクレクスタ（VENCLEXTA）」として知られる薬剤です。慢性リンパ性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、および特定のタイプの急性骨髄性白血病（AML）に対する治療薬として使用されています。この薬剤は、がん細胞の生存に関わる特定のメカニズムを標的とする分子標的薬に分類されます。

作用機序

ベネトクラクスは、がん細胞の生存維持に重要な役割を果たす「BCL2」というタンパク質に焦点を当てています。多くの血液がん細胞では、このBCL2タンパク質が過剰に存在し、細胞が自然死（アポトーシス）するのを妨げています。

ベネトクラクスは、細胞内のアポトーシス促進因子であるBH3ドメインと類似した構造を持ち、BCL2タンパク質に非常に強く、かつ選択的に結合します。この結合により、通常BCL2によって抑制されているアポトーシス促進タンパク質（BAX、BAK、BIMなど）がBCL2から解放されます。解放されたこれらのタンパク質は、アポトーシスを実行するシグナル伝達経路を活性化し、最終的にがん細胞のプログラム細胞死を誘導します。このようにして、ベネトクラクスはがん細胞を選択的に死滅させ、腫瘍の増殖を抑制する抗腫瘍効果をもたらします。

薬物動態と併用上の注意

ベネトクラクスは主に肝臓の薬物代謝酵素であるCYP3Aによって代謝を受けます。また、薬剤の細胞内輸送に関わるP糖タンパク質を阻害する作用も持っています。

これらの薬物動態学的特性から、ベネトクラクスは他の薬剤との相互作用を起こす可能性があります。特に、強力なCYP3A阻害作用を持つ薬剤（例: リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾールなど）と併用すると、ベネトクラクスの血中濃度が大幅に上昇する危険性があります。治療開始初期の「用量漸増期」においては、血中濃度の急激な上昇が重篤な副作用である腫瘍崩壊症候群を引き起こすリスクを高めるため、これらの強いCYP3A阻害薬は併用が禁忌とされています。維持投与期においても併用には注意が必要であり、ベネトクラクスの減量が考慮されます。

中程度のCYP3A阻害薬やP糖タンパク質阻害薬（例: ジルチアゼム、シクロスポリンなど）との併用もベネトクラクスの血中濃度上昇につながる可能性があるため、併用注意とされています。併用する際は、患者の状態を慎重に観察し、必要に応じて用量調整を行います。

効能・効果および用法・用量

ベネトクラクスは、以下の疾患の治療に用いられます。

慢性リンパ性白血病・小リンパ球性リンパ腫
急性骨髄性白血病

用法・用量は疾患や併用薬により異なります。いずれの疾患においても、副作用が現れた場合には、医師の判断に基づき投与量の減量、休止、あるいは中止が行われます。なお、小児に対する安全性と有効性は確立されていません。また、血液脳関門、血液胎盤関門、母乳への移行性や透析による除去率に関する詳細な臨床データはありません。

慢性リンパ性白血病・小リンパ球性リンパ腫

成人患者には、初期投与量として1日1回20mgから開始し、1週間ごとに50mg、100mg、200mg、400mgと段階的に増やしていきます（漸増期）。その後は1日1回400mgを維持量として継続して内服します。投与は必ず1日1回、食後に行います。

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病に対しては、他の抗がん剤と組み合わせて使用されます。

アザシチジンとの併用時: 成人患者には、初回20mgから開始し、1週間ごとに100mg、200mg、400mgと増量し、維持量400mgを継続します。1日1回食後に内服します。
少量シタラビンとの併用時: 成人患者には、初回20mgから開始し、1週間ごとに100mg、200mg、400mg、600mgと増量し、維持量400mgを継続します。1日1回食後に内服します。少量シタラビンとの併用時のみ、漸増期に600mgの段階を経ることが特徴です。

副作用

ベネトクラクスの投与に関連して報告される一般的な副作用には、好中球減少、吐き気、下痢、上気道感染、倦怠感、血小板減少などがあります。

特に注意すべき副作用として、腫瘍量が比較的多い患者さんにおいて「腫瘍崩壊症候群」が挙げられます。これは、治療によって多数のがん細胞が一度に破壊され、その内容物が血液中に放出されることで、腎臓への負担などが生じる状態です。リスクの高い患者さんでは、この症候群を予防するための対策が講じられ、厳重な監視のもとで投与が開始されます。

動物実験においては、精巣の精原細胞に対する毒性が観察されており、生殖機能への潜在的な影響が示唆されています。

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