P糖タンパク質

P糖タンパク質（P-glycoprotein）

P糖タンパク質（P-glycoprotein）は、細胞膜に存在する重要な輸送体で、その分子量は約18万に及ぶリン酸化タンパク質です。このタンパク質は、細胞外に細胞毒性物質を排出する機能を持ち、特に薬剤耐性との関連性が広く知られています。P-gpはABC輸送体のMDR/TAPサブファミリーに属しており、腸、肺、腎臓の近位尿細管、そして血液脳関門の毛細血管内皮細胞など、さまざまな部位に発現しています。

概要

1976年、P糖タンパク質はがん細胞から分離され、多剤耐性に関わるタンパク質としてその存在が認識されました。後に、消化管の上皮細胞や血液脳関門、血液胎盤関門、血液精巣関門などでの局在が確認されたことから、このタンパク質は生体内の異物からの防御機能を担う重要な役割を果たしていると考えられてきました。

ヒトのP糖タンパク質をコードする遺伝子（MDR1またはABCB1）は1986年に単離され、数様の抗癌剤を効果的に細胞外に排出することが明らかになりました。また、抗がん剤や他の薬物によって誘導されることから、ストレス応答を示すタンパク質であるとも認識されています。

機能

P-gpはアデノシン三リン酸（ATP）のエネルギーを利用して疎水性の化合物を積極的に細胞外に運ぶ輸送体タンパク質です。このP-gpを生成する遺伝子は7q21に位置しており、28のエキソンから構成されています。腫瘍細胞は薬物に曝されることでP-gpの発現が促進され、結果として薬剤耐性を形成します。同時に、悪性腫瘍に限らず多くの細胞がP-gpを発現し、薬物の排出に寄与しています。

構造

P-gpは、12回膜を貫通する糖タンパク質で、1280個のアミノ酸から成り立っています。アミノ基側末端とカルボキシル基側末端は共に細胞内に果たし、12の膜貫通ドメインのうち6つ目と7つ目の間、及びカルボキシル基末端にはATP結合ドメインを持つという特性があります。

基質

P-gpが排出する物質には以下が含まれます：

• - 各種抗癌剤
• - コルヒチンやタクロリムス
• - 脂質やペプチド
• - ステロイド、ビリルビン
• - 強心配糖体（ジゴキシン）
• - 抗不整脈薬（キニジン、ベラパミル）
• - 免疫抑制剤や抗HIV薬

特に、P-gpの阻害剤であるゾスキダルなどは、薬剤耐性を克服し、抗がん剤の効果を高めるための治療研究が行われています。これにより、新たな治療アプローチの可能性が期待されています。

参考文献

• - 今堀和友、山川民夫 編集 『生化学辞典 第4版』 東京化学同人 2007年
• - Tannock IF, Hill RP, Bristow RG and Harrington L.『がんのベーシックサイエンス 日本語版 第3版』 メディカル･サイエンス･インターナショナル 2006年
• - 田中千賀子、加藤隆一 編集 『NEW薬理学 第4版』 南江堂 2002年

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