シクロスポリン

シクロスポリン：免疫抑制剤としての作用機序と臨床応用

シクロスポリンは、真菌が生産する環状ポリペプチド系の抗生物質であり、強力な免疫抑制効果を持つ医薬品として広く利用されています。商品名としてはサンディミュンやネオーラルなどが知られており、WHO必須医薬品モデルリストにも掲載されている重要な薬剤です。しかしながら、国際がん研究機関(IARC)の発がん性リストではグループ1（発がん性あり）に分類されている点には注意が必要です。

作用機序

シクロスポリンは、Tリンパ球の活性化を特異的に抑制することで免疫反応を制御します。その作用機序は、細胞内のカルシニューリンというタンパク質の阻害にあります。通常、T細胞受容体の刺激を受けると細胞内のカルシウム濃度が上昇し、カルシニューリンが活性化されます。活性化されたカルシニューリンは、転写因子NFATcを脱リン酸化し、核内へ移行させ、インターロイキン-2などのサイトカイン遺伝子の転写を促進します。シクロスポリンは、細胞質のシクロフィリンと結合し、カルシニューリンの活性化を阻害することで、このサイトカイン産生経路を遮断します。この作用は、同様の免疫抑制剤であるタクロリムスと類似しています。

さらに、シクロスポリンはミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)の開口を阻害する作用も有しています。MPTPはミトコンドリアの膜電位を制御する重要なタンパク質複合体であり、その機能異常は細胞死(アポトーシス)に繋がります。シクロスポリンによるMPTP阻害は、アポトーシス誘導因子の細胞外への放出を抑制する効果を持ちますが、臨床効果における主な作用機序ではありません。

臨床応用

シクロスポリンの主要な適応症は、臓器移植における拒絶反応の抑制です。腎臓、[肝臓]]、心臓、肺、膵臓、小腸、骨髄移植など、様々な移植手術において、拒絶反応を防ぐために使用されます。また、自己免疫疾患の治療にも用いられ、眼ベーチェット病、ベーチェット病以外の非感染性ぶどう膜炎、乾癬、再生不良性貧血、赤芽球癆、ネフローゼ症候群、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、[[川崎病]など、幅広い疾患の治療に貢献しています。剤形は経口剤と注射剤があり、点眼薬も存在します。

製剤と吸収性

シクロスポリン製剤には、サンディミュンとネオーラルなどがあります。サンディミュンは疎水性が高く、吸収にバラつきがありましたが、ネオーラルはマイクロエマルジョン製剤にすることで吸収性が改善されています。

副作用と禁忌

シクロスポリンの使用には、腎機能障害（腎毒性）、高血圧、多毛、歯肉増殖症などの副作用が伴う可能性があります。特に腎機能障害は頻度の高い副作用であり、血圧や腎機能のモニタリングが重要です。また、タクロリムス、一部のスタチン系薬剤、コルヒチンなどとの併用は禁忌とされています。重篤な副作用としては、ショック、アナフィラキシー様症状、肝障害、急性膵炎、中枢神経系障害などがあります。

獣医学における使用

シクロスポリンは、犬の乾性角結膜炎の治療にも用いられています。

薬物動態

シクロスポリンは、代謝されて複数の代謝物を生じます。これらの代謝物は、シクロスポリンよりも免疫抑制作用は弱く、腎毒性が高い傾向があります。

開発の歴史

シクロスポリンは1969年に発見され、1972年に免疫抑制効果が確認されました。米国では1983年、日本では1985年（サンディミュン）と2000年（ネオーラル）に承認されています。

臨床研究

近年では、川崎病に対する免疫グロブリン静脈投与との併用療法における有用性が示唆されています。

まとめ

シクロスポリンは、強力な免疫抑制効果を持つ重要な薬剤ですが、腎毒性などの副作用に注意が必要です。医師の指示に従って正しく使用することが重要です。

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