メタコンドロマトーシス

メタコンドロマトーシス（中軟骨腫症）

メタコンドロマトーシスは、常染色体優性形式で遺伝する比較的稀な遺伝性疾患です。別名を中軟骨腫症とも呼ばれます。この疾患は、骨の成長に異常を引き起こし、特に手足の骨に外骨腫（骨軟骨腫）と呼ばれる骨の突起ができること、また長骨の骨幹端や腸骨稜などに内軟骨腫という骨の内部にできる軟骨組織の塊が現れることを特徴とします。主に指や足の指といった管状骨に影響が見られますが、まれに脊椎や小さな関節、扁平骨にも関与することがあります。この疾患は浸透率が不完全であり、遺伝しても全く症状が出ない人もいれば、軽度から重度まで様々な症状を示す人がいます。1971年にフランスの医師、ピエール・マロトー（Pierre Maroteaux）によって初めて報告されました。

症状と臨床像

メタコンドロマトーシスの症状は、多くの場合10歳までに現れ始めますが、多くの場合、思春期以降に自然に軽快または消失する傾向があります。主要な症状は以下の骨腫瘍です。

内軟骨腫 (Enchondroma)

骨の内部に発生する良性の軟骨性腫瘍です。メタコンドロマトーシスでは、長骨（特に太ももの骨の付け根付近）の骨幹端や骨盤の一部である腸骨稜などに多く見られます。通常は痛みを伴いませんが、手足の小さな骨に多数発生した場合、骨の成長や形状に影響を与え、変形を引き起こすことがあります。

外骨腫（骨軟骨腫） (Osteochondroma)

成長板の近くの骨表面から外側に向かって突き出すような形で発生する良性の腫瘍で、骨と軟骨で構成されます。メタコンドロマトーシスで見られる外骨腫は、主に手や足の骨、特に指に多く発生します。一般的に痛みはありませんが、周辺の神経や血管、筋肉などを圧迫すると痛みを伴うことがあります。遺伝性多発性外骨腫という別の疾患でも骨軟骨腫が見られますが、メタコンドロマトーシスでは病変が関節方向に向かって発生する傾向がある点や、通常、骨の短縮や顕著な変形を伴わない点で区別されます。これらの腫瘍も、多くは10歳から20歳以降に自然に小さくなるか消失することが知られています。

その他の症状

まれに、骨の端（骨端）や骨幹端の構造的な異常、血行不良による骨組織の壊死（阻血性骨壊死）、骨の形の歪みによる痛み、脳神経の麻痺などが報告されています。

原因遺伝子と遺伝形式

この疾患は、PTPN11遺伝子の変異が原因で起こることが明らかになっています。この遺伝子は、第12染色体上の12q24.13領域に位置し、チロシンホスファターゼSHP2というタンパク質の設計図となります。疾患の原因となる変異として最もよく報告されているのは、PTPN11遺伝子のエクソン4における11塩基対の短い欠失です。この欠失によって、DNAの読み取り枠がずれてしまい（フレームシフト）、本来よりも早い位置に翻訳終止コドンが生じる（ナンセンス変異）結果、正常なSHP2タンパク質が作られず、その機能が失われます。

SHP2タンパク質は、軟骨細胞の成長や分化に関わるIHH遺伝子の働きを調節する上で重要な役割を担っています。PTPN11に変異があり機能しないSHP2を持つ患者さんでは、このIHH遺伝子の発現が必要以上に高まり、これが内軟骨腫や外骨腫といった軟骨性の腫瘍の発生や成長に関与していると考えられています。

メタコンドロマトーシスは常染色体優性遺伝という形式で遺伝しますが、変異を持っていても全く症状が出ない（不完全浸透度）こともあり、症状の重症度も人によって大きく異なります。これは、IHHの発現に影響する他の様々な遺伝的・環境的要因が関わっているためと考えられています。

診断

メタコンドロマトーシスは非常に稀な疾患であるため、診断が難しい場合があります。診断は、患者さんの臨床的な症状や体の所見、骨のレントゲン写真やMRIなどの画像検査結果、そして家族に同じような症状の人がいないかという家族歴を総合的に評価して行われます。

画像検査では、特に手や足の短い管状骨の骨幹端に関節に向かって伸びる骨軟骨腫や、長骨や骨盤に見られる内軟骨腫が特徴的に観察されます。遺伝性多発性外骨腫など、骨腫瘍を伴う他の疾患との鑑別が重要になります。遺伝性多発性外骨腫では、主に長い骨に影響が出やすく、病変が成長板から離れる方向に向かう傾向があり、しばしば骨の短縮や変形を伴う点が異なります。

診断を確定するために、PTPN11遺伝子の遺伝子検査が行われることがあります。全コーディング領域のシーケンス解析や、特定の変異を調べるtargeted variant analysis、遺伝子の欠失や重複を調べる解析、疾患関連エクソン選択的シーケンス解析など、いくつかの方法があります。遺伝性の疾患であるため、診断が確定した場合やその可能性がある場合には、患者さんやご家族に対して遺伝カウンセリングが推奨されることがあります。

治療と予後

メタコンドロマトーシスによって生じる骨腫瘍の多くは良性であり、特に痛みを伴わない場合が多いです。また、上述のように、多くの場合、思春期以降に自然に縮小または消失する傾向があるため、症状がない多くの患者さんでは、特別な治療を必要とせず経過観察が行われます。しかし、腫瘍による強い痛みや、骨の成長に著しい影響を与え、手足の機能に障害が生じたり、変形が重度になったりするような限られたケースでは、骨から腫瘍を取り除くための外科手術が行われることがあります。手術の必要性やタイミングについては、専門医によって慎重に判断されます。

この疾患は極めて稀で、世界中で報告されている症例数は40例未満とされています。発生率は100万人に1人以下と考えられています。

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