PTPN11
PTPN11は、プロテインチロシンホスファターゼ（PTP）ファミリーに属する重要な酵素であり、SHP2（Src homology region 2 domain-containing phosphatase 2）という別名でも広く知られています。ヒトではPTPN11遺伝子によってコードされ、PTP-1DやPTP-2Cとも呼ばれることがあります。
細胞内において、PTPはリン酸化されたチロシン残基からリン酸基を取り除く働きを持ち、細胞の増殖、分化、細胞周期の進行、さらにはがん化など、様々な生命現象におけるシグナル伝達を精密に制御しています。PTPN11/SHP2は、こうしたPTPの中でも特に多くの組織で広く発現しており、細胞分裂の活性化、代謝機能の調節、遺伝子転写の制御、細胞の移動といった、幅広い細胞機能に関わるシグナル伝達ネットワークにおいて中心的な役割を担っています。
その構造は、パラログ（機能的に類似した別の遺伝子に由来するタンパク質）であるSHP1（PTPN6）と共通しており、N末端側に二つの連続したSH2ドメインを持ち、その後にPTPドメインが続きます。通常、この酵素は不活性な自己阻害状態にあります。これは、N末端のSH2ドメインがPTPドメインの活性部位を覆い隠すように結合しているためです。しかし、標的となるタンパク質のリン酸化チロシン残基にSH2ドメインが結合すると、この自己阻害構造が解除され、PTPドメインの触媒活性が発揮されるようになります。
PTPN11遺伝子の変異は、いくつかの先天性疾患の原因となることがわかっています。特に、PTPN11遺伝子座のミスセンス変異は、小児期に特徴的な顔貌、心臓病、低身長などを呈するヌーナン症候群や、皮膚の色素斑などを特徴とするLEOPARD症候群の原因遺伝子として同定されています。また、骨や軟骨に異常が生じるメタコンドロマトーシスとの関連も報告されています。
興味深いことに、ヌーナン症候群の原因となるPTPN11変異は遺伝子の広い範囲に見られますが、いずれも結果としてSHP2タンパク質の活性が異常に高まる（過剰活性化型）変異であることが多いです。これらの変異の多くは、酵素の自己阻害状態を保つために必要な、N末端SH2ドメインと触媒ドメインの間の相互作用を妨げることで過剰活性化を引き起こします。一方、LEOPARD症候群を引き起こす変異は主に酵素の触媒部位周辺に集中しており、こちらはSHP2の触媒活性が低下した変異型タンパク質を生じさせます。このように、生化学的に反対の機能異常を持つ変異が、類似した症状を示す遺伝性疾患を引き起こすメカニズムの詳細は、まだ完全には解明されていません。
PTPN11/SHP2は、がんとの関連も深く研究されています。ヌーナン症候群患者の一部では、若年性骨髄単球性白血病（JMML）の高い発症リスクが観察されており、これはPTPN11の過剰活性化変異によるものと考えられています。SHP2の活性化をもたらす変異は、JMMLのほかにも、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病（AML）、乳がん、肺がん、大腸がんなど、様々な種類のがんで検出されています。特に、近年では次世代シーケンシング技術により、NPM1変異を持つAML患者においてPTPN11変異が高い頻度で見つかることが報告されています。これらのデータは、SHP2ががんの発生に関与する可能性（がん原遺伝子としての性質）を示唆しています。しかしながら、SHP2は必ずしも常に腫瘍形成を促進するわけではなく、特定の状況下では腫瘍の抑制因子としても機能しうるという報告も存在します。例えば、老齢マウスモデルを用いた研究では、肝細胞でPTPN11/SHP2を欠失させると、炎症性シグナル伝達が亢進し、肝細胞の炎症や壊死を通じて肝腫瘍が発生することが示されており、ヒトの肝細胞がんの一部でもSHP2の発現低下が見られることが報告されています。
さらに、胃がんとの関連が指摘されているヘリコバクター・ピロリ菌の病原因子であるCagAタンパク質は、SHP2との相互作用を通じてがん発生に関与すると考えられています。CagAはピロリ菌が胃の上皮細胞に注入するタンパク質で、細胞内でSrcキナーゼによってリン酸化されるとSHP2に結合し、その活性を異常に高めます。これにより、細胞の形態変化や異常な増殖シグナルが引き起こされ、慢性的な活性化は細胞死（アポトーシス）につながることもあります。疫学研究からも、CagA陽性のピロリ菌感染が、慢性胃炎、消化性潰瘍、そして胃がんの発症リスクを高めることが示されています。
このように、PTPN11/SHP2は細胞内の多岐にわたるシグナル伝達に関わる重要な酵素であり、その機能異常は遺伝性疾患や様々なタイプのがんの発症に深く関与しています。細胞内外からの多様な因子との相互作用を通じてその機能が調節されており、疾患治療の標的としても注目されています。
細胞内において、PTPはリン酸化されたチロシン残基からリン酸基を取り除く働きを持ち、細胞の増殖、分化、細胞周期の進行、さらにはがん化など、様々な生命現象におけるシグナル伝達を精密に制御しています。PTPN11/SHP2は、こうしたPTPの中でも特に多くの組織で広く発現しており、細胞分裂の活性化、代謝機能の調節、遺伝子転写の制御、細胞の移動といった、幅広い細胞機能に関わるシグナル伝達ネットワークにおいて中心的な役割を担っています。
その構造は、パラログ（機能的に類似した別の遺伝子に由来するタンパク質）であるSHP1（PTPN6）と共通しており、N末端側に二つの連続したSH2ドメインを持ち、その後にPTPドメインが続きます。通常、この酵素は不活性な自己阻害状態にあります。これは、N末端のSH2ドメインがPTPドメインの活性部位を覆い隠すように結合しているためです。しかし、標的となるタンパク質のリン酸化チロシン残基にSH2ドメインが結合すると、この自己阻害構造が解除され、PTPドメインの触媒活性が発揮されるようになります。
PTPN11遺伝子の変異は、いくつかの先天性疾患の原因となることがわかっています。特に、PTPN11遺伝子座のミスセンス変異は、小児期に特徴的な顔貌、心臓病、低身長などを呈するヌーナン症候群や、皮膚の色素斑などを特徴とするLEOPARD症候群の原因遺伝子として同定されています。また、骨や軟骨に異常が生じるメタコンドロマトーシスとの関連も報告されています。
興味深いことに、ヌーナン症候群の原因となるPTPN11変異は遺伝子の広い範囲に見られますが、いずれも結果としてSHP2タンパク質の活性が異常に高まる（過剰活性化型）変異であることが多いです。これらの変異の多くは、酵素の自己阻害状態を保つために必要な、N末端SH2ドメインと触媒ドメインの間の相互作用を妨げることで過剰活性化を引き起こします。一方、LEOPARD症候群を引き起こす変異は主に酵素の触媒部位周辺に集中しており、こちらはSHP2の触媒活性が低下した変異型タンパク質を生じさせます。このように、生化学的に反対の機能異常を持つ変異が、類似した症状を示す遺伝性疾患を引き起こすメカニズムの詳細は、まだ完全には解明されていません。
PTPN11/SHP2は、がんとの関連も深く研究されています。ヌーナン症候群患者の一部では、若年性骨髄単球性白血病（JMML）の高い発症リスクが観察されており、これはPTPN11の過剰活性化変異によるものと考えられています。SHP2の活性化をもたらす変異は、JMMLのほかにも、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病（AML）、乳がん、肺がん、大腸がんなど、様々な種類のがんで検出されています。特に、近年では次世代シーケンシング技術により、NPM1変異を持つAML患者においてPTPN11変異が高い頻度で見つかることが報告されています。これらのデータは、SHP2ががんの発生に関与する可能性（がん原遺伝子としての性質）を示唆しています。しかしながら、SHP2は必ずしも常に腫瘍形成を促進するわけではなく、特定の状況下では腫瘍の抑制因子としても機能しうるという報告も存在します。例えば、老齢マウスモデルを用いた研究では、肝細胞でPTPN11/SHP2を欠失させると、炎症性シグナル伝達が亢進し、肝細胞の炎症や壊死を通じて肝腫瘍が発生することが示されており、ヒトの肝細胞がんの一部でもSHP2の発現低下が見られることが報告されています。
さらに、胃がんとの関連が指摘されているヘリコバクター・ピロリ菌の病原因子であるCagAタンパク質は、SHP2との相互作用を通じてがん発生に関与すると考えられています。CagAはピロリ菌が胃の上皮細胞に注入するタンパク質で、細胞内でSrcキナーゼによってリン酸化されるとSHP2に結合し、その活性を異常に高めます。これにより、細胞の形態変化や異常な増殖シグナルが引き起こされ、慢性的な活性化は細胞死（アポトーシス）につながることもあります。疫学研究からも、CagA陽性のピロリ菌感染が、慢性胃炎、消化性潰瘍、そして胃がんの発症リスクを高めることが示されています。
このように、PTPN11/SHP2は細胞内の多岐にわたるシグナル伝達に関わる重要な酵素であり、その機能異常は遺伝性疾患や様々なタイプのがんの発症に深く関与しています。細胞内外からの多様な因子との相互作用を通じてその機能が調節されており、疾患治療の標的としても注目されています。
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