レフルノミド

レフルノミド (leflunomide)

レフルノミドは、イソキサゾール系の化学構造を有する薬剤であり、主に自己免疫疾患である関節リウマチの治療に用いられる抗リウマチ薬の一つです。この薬剤の製品名はアラバ (Arava)として知られています。元々はドイツのヘキスト社によって開発され、現在はグローバル製薬企業であるサノフィ社が製造販売を行っています。

薬理作用

体内に取り込まれたレフルノミドは、速やかに代謝を受け、主に肝臓での初回通過効果を経て、テリフルノミド (teriflunomide, 開発コードA771726)という活性代謝物に変換されます。このテリフルノミドが、レフルノミドによる治療効果、すなわち免疫抑制作用の主要な担い手であると考えられています。

テリフルノミドは、細胞内のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ (dihydroorotate dehydrogenase)と呼ばれる酵素の働きを特異的に阻害します。この酵素は、ピリミジンヌクレオチドというDNAやRNAの構成要素を細胞内で新たに合成する経路（デノボ合成経路）において重要な役割を果たしています。この阻害により、特に増殖が活発なTリンパ球などの免疫細胞におけるピリミジン合成が妨げられ、その結果としてリンパ球の増殖が抑制されます。このようにして、過剰になった免疫反応を抑制し、関節の炎症や破壊を引き起こす関節リウマチの病態改善に寄与すると考えられています。

ちなみに、レフルノミドの活性代謝物であるテリフルノミド自体は、関節リウマチとは異なる別の自己免疫疾患である多発性硬化症の治療薬としても、アメリカ合衆国や欧州連合（EU）などで承認され、使用されています。これは、テリフルノミドの持つ免疫抑制作用が、関節リウマチだけでなく多発性硬化症の病態にも有効である可能性を示唆しています。

効能・効果

レフルノミドの主な効能・効果は、関節リウマチです。関節の炎症やそれに伴う痛み、腫れ、こわばりといった症状を軽減し、関節の破壊の進行を遅らせることを目指します。

薬物動態の特徴

レフルノミドの薬物動態における最大の特徴の一つは、その体内からの消失に要する時間が非常に長いことです。特に活性代謝物であるテリフルノミドの消失半減期は、およそ2週間にものぼるとされています。これは、一般的な薬剤と比較して著しく長い値です。

この長い消失半減期は、いくつかの要因によってもたらされます。まず、活性代謝物であるテリフルノミドが、血漿中のタンパク質と極めて高い割合（99%以上）で結合することが挙げられます。タンパク質と強く結合した薬剤は、腎臓からの排泄が遅延する傾向があります。加えて、テリフルノミドは胆汁中に排泄された後、再び腸管から吸収されて血液中へ戻るという腸肝循環と呼ばれる経路を強く経由することが知られています。この胆汁排泄と腸管からの再吸収という循環の繰り返しが、薬剤の体内からの消失を遅らせる大きな要因となっています。

そのため、レフルノミドによる治療を中止し、別の薬剤へ変更する場合や、副作用が出現した場合など、体内に残存する薬剤を速やかに排出させたい状況が生じることがあります。このような場合に用いられるのが、コレスチラミン (cholestyramine)という薬剤です。コレスチラミンは、消化管内で胆汁酸などを吸着する作用を持つ陰イオン交換樹脂です。この薬剤を服用すると、胆汁中に排泄されたテリフルノミド（活性代謝物）も胆汁酸と共に吸着され、腸管からの再吸収が阻害されます。これにより、腸肝循環が遮断され、テリフルノミドの体内からの排泄が促進され、結果として消失半減期を大幅に短縮することが可能となります。

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