保護基

保護基（ほごき）

複雑な有機分子を合成する際、分子内に複数の反応性の高い官能基が存在することが一般的です。これらの官能基は、特定の反応を行いたい箇所だけでなく、他の場所でも意図しない反応を引き起こす可能性があります。このような不要な副反応を防ぎ、目的とする化学反応を選択的に進行させるために用いられるのが保護基です。

保護基とは、ある官能基を一時的に化学的に不活性な別の形に変換する際に、その官能基に結合させる原子団のことを指します。元の官能基を保護基によって修飾する工程を保護と呼び、合成経路の中で必要な反応が全て完了した後、保護基を取り外して元の官能基に戻す工程を脱保護と呼びます。

有機合成、特に多段階合成では、保護基の導入・除去は不可欠な操作です。分子内に複数の官能基がある場合、どの官能基をどの種類の保護基で保護し、どのタイミングで脱保護を行うかといった戦略的な判断が、合成の成否を大きく左右します。保護基を導入することによって、分子全体の電子状態や立体的な環境が変化し、他の官能基の反応性に影響を与えることもあります。

保護基の具体例：アルデヒドの場合

例えば、アルデヒド基は求核試薬との反応性が非常に高い官能基です。この反応性を一時的に封じたい場合、アルデヒドをアセタールに変換することで保護できます。アセタールは通常、求核攻撃に対してはほとんど反応しません。必要な合成ステップを終えた後、酸触媒と水が存在する条件下でアセタールを加水分解することにより、元のアルデヒド基を再生させることができます。これは保護基の導入と脱保護の典型的な例です。

代表的な保護基の種類と特徴

多様な官能基に対して、様々な化学的条件下で導入・脱保護が可能な保護基が開発されています。脱保護の条件（酸性、塩基性、還元、酸化、求核剤など）が異なる保護基を使い分けることで、一つの分子内に複数の保護基を共存させ、段階的な脱保護を行うことが可能となります。

ヒドロキシ基 (-OH) の保護基

アルコールやフェノールのヒドロキシ基を保護するための多くの種類があります。

エーテル系: メチル基（Me）、ベンジル基（Bn/Bzl）、p-メトキシベンジル基（PMB/MPM）、tert-ブチル基。メチル基はフェノール性OHの保護に多く使われ、強いルイス酸で脱保護されます。ベンジル基やPMBは、水素添加や還元条件で脱離できますが、PMBは酸化条件でも除去可能です。tert-ブチル基は強い酸性条件で脱保護されます。
アセタール系: メトキシメチル基（MOM）、2-テトラヒドロピラニル基（THP）、エトキシエチル基（EE）など。これらは酸性条件下での加水分解により除去されますが、酸への感受性が異なるため、脱保護条件の調整で使い分けられます。
アシル系: アセチル基（Ac）、ピバロイル基（Piv）、ベンゾイル基（Bz）。これらはエステル結合を形成し、塩基性または強い還元条件下で脱保護が可能です。ピバロイル基はアセチル基より強い塩基で、ベンゾイル基は強塩基や強いヒドリド還元で脱離します。
シリルエーテル系: トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、tert-ブチルジメチルシリル（TBS/TBDMS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）などがよく利用されます。シリルエーテルは酸性条件やフッ化物イオン（例: TBAF）との反応で容易に開裂します。シリル基の種類によって安定性や脱保護の容易さが異なり、使い分けが重要です。

1,2-ジオール、1,3-ジオール の保護基

隣接または一つおきのヒドロキシ基を持つジオールの保護には、環状の保護基が用いられます。

アセタール系: アセトニドやベンジリデンアセタールが代表的です。アセトニドは最も一般的で、酸処理で脱保護できます。ベンジリデンアセタールは接触還元やバーチ還元でも除去可能です。
環状炭酸エステル: 塩基による加水分解で脱保護できます。
シリルエーテル系: ジ-tert-ブチルシリレン基や1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン基などが用いられ、酸性条件やフッ化物イオンで脱離します。

カルボニル基 (>C=O, アルデヒド・ケトン) の保護基

アルデヒドやケトンの保護には、ほとんどの場合アセタールが利用されます。

ジメチルアセタール: アルコールとの反応で形成され、水の存在下で酸触媒により脱保護されます。3mol/L 塩酸-THFなどの条件が用いられます。
環状アセタール: エチレングリコールや1,3-プロパンジオールとの反応で形成される環状アセタールは、ジメチルアセタールよりも強い酸性条件で脱保護が必要です。
ジチオアセタール: チオールとの反応で形成されます。脱保護には水銀や銀などの金属塩を用いるか、または硫黄原子を酸化してスルホキシドとし、N-ブロモスクシンイミド（NBS）やビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（PIFA）のような酸化剤で除去する方法があります。

アミノ基 (-NH2, -NH-) の保護基

アミンも反応性が高く、様々な保護基が使われます。

カルバメート系: tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、ベンジルオキシカルボニル基（Z/Cbz）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（Troc）、アリルオキシカルボニル基（Alloc）。BocやZ/Cbzはそれぞれ強酸や水素添加で脱保護されます。Fmocは二級アミンで、Trocは亜鉛で、Allocはパラジウム触媒とアミンで除去されます。ペプチド合成などで特に重要です。
アミド系: アシル基によるアミド形成。通常、強い酸性または塩基性条件で脱保護が必要なため、あまり多用されません。ただし、トリフルオロアセチル基（CF3CO-）は比較的温和な塩基性条件で脱離可能です。
イミド系: フタロイル基（Pht）。主に一級アミンの保護に用いられ、メチルアミンやヒドラジンとの反応で脱保護されます。
スルホンアミド系: p-トルエンスルホニル基（トシル基, Ts/Tos）や2-ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基, Ns）。トシル基は酸、塩基、ヒドリド還元などに耐性があり、バーチ還元で脱離されます。ノシル基（福山透らによって開発された保護基です）は、塩基性条件下でチオールを用いることで容易に脱保護できます。また、Ns基で保護された一級アミンは温和な条件でN-アルキル化できるため、二級アミンの合成に有用な手法として知られています。

カルボキシル基 (-COOH) の保護基

カルボン酸の保護は、通常エステルとして行われます。

メチル・エチルエステル: 最も一般的で、強塩基による加水分解や、強酸による加熱で脱離します。メチル基とエチル基の間で反応性に大きな差はありません。
ベンジルエステル: エステル加水分解の他、水素添加やバーチ還元でも脱保護可能です。BnまたはBzlと略されます。
* tert-ブチルエステル: 塩基性加水分解には強いですが、トリフルオロ酢酸や4mol/L 塩酸-酢酸エチル溶液のような強酸性条件下で容易に脱保護されます。

まとめ

多種多様な保護基が存在することは、複雑な分子構造を持つ化合物を効率的かつ選択的に合成するために極めて重要です。各保護基が持つ独自の反応性や脱保護条件を理解し、合成ルート全体を見通した上で最適な保護基の選択と脱保護の順序を計画することが、有機合成化学者の腕の見せ所と言えるでしょう。保護基に関する知識は、目的分子への最短ルートを見出すための重要な要素となります。

関連項目
官能基略語一覧

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