動原体

動原体（キネトコア）

概要

動原体（キネトコア）は、真核生物の細胞分裂において極めて重要な役割を果たすタンパク質複合体です。これは、複製された染色分体に結合する構造であり、細胞分裂時に染色体を分離するために形成される紡錘体から伸びる微小管が結合する主要な部位となります。キネトコアは染色体上の特定の領域であるセントロメアに形成され、有糸分裂や減数分裂の際に染色体を微小管ポリマーに連結します。さらに、キネトコアを構成するタンパク質は、姉妹染色分体を一時的に保持するのを助けたり、染色体の構造的な変化にも関与したりすることが知られています。

多くの生物（脊椎動物、菌類、大半の植物など）では、各染色体がセントロメアを一つだけ持ち、そこに単一のキネトコアが形成されます。これをモノセントリック染色体と呼びます。一方、線形動物や一部の植物に見られるホロセントリック染色体では、染色体全体に沿って広範な領域にキネトコアが構築されます。

細胞分裂の過程では、S期に染色体が複製され、二本の姉妹染色分体となります。これらはセントロメア部分で結合した状態を維持しますが、それぞれの染色分体には反対方向を向いたキネトコアが形成され、それぞれが分裂中の細胞の二つの極（紡錘体極）へ向かう微小管と結合します。有糸分裂の中期から後期への移行に伴い、姉妹染色分体は互いに分離し、それぞれの染色分体（この時点では独立した染色体とみなされる）上のキネトコアが、それぞれの極への移動を推進します。このように、キネトコアは有糸分裂および減数分裂における染色体の正確な分離に必要不可欠な構造です。

構造

キネトコアは主に二つの領域から構成されます。

内側領域（Inner kinetochore）：セントロメアDNAと強固に結合し、細胞周期を通じて安定した特別なクロマチン構造を形成します。
外側領域（Outer kinetochore）：微小管と直接相互作用する領域で、非常に動的です。この構造は細胞分裂が進行する際にのみ組み立てられ、機能を発揮します。

最も単純なキネトコアでさえ、19種類以上の異なるタンパク質で構築されています。これらのタンパク質の多くは真核生物間で高度に保存されており、セントロメアDNAへの結合を助ける特殊なヒストンH3のバリアント（CENP-AまたはCenH3）などが含まれます。また、紡錘体微小管への接着を担うタンパク質や、有糸分裂中の染色体移動の動力となる分子モーター（ダイニンやキネシンなど）、さらには微小管との適切な結合や姉妹キネトコア間の張力を監視し、異常時に細胞周期の進行を一時停止させるスピンドルチェックポイント関連タンパク質（Mad2など）も含まれます。

特に動物細胞では、電子顕微鏡による観察から、キネトコアがいくつかの層状構造を持つことが分かっています。最も内側のInner plateは、特殊なヒストン（CENP-A）を含むクロマチン構造とセントロメアDNAから成り、細胞周期を通じて持続します。その外側にあるOuter plateは主にタンパク質で構成され、核膜が分解された後に染色体表面に形成されます。このOuter plateには微小管の結合部位があり、哺乳類では多数存在するのに対し、酵母では一つのみです。最も外側の領域は繊維状のコロナを形成し、微小管が存在しない場合に顕微鏡で観察できます。このコロナは、スピンドルチェックポイント、微小管結合、染色体移動の調節に関与する動的なタンパク質ネットワークと考えられています。

[タンパク質]]の観点からは、CENP-Aがキネトコアに最初に組み込まれるタンパク質であり、他の多くのタンパク質の局在に必要です。有糸分裂中のキネトコア上のタンパク質は、結合の安定性や動態によって分類できます。Ndc80複合体のような安定した構成要素はキネトコアのコアを組織化し、分子モーターやチェックポイントタンパク質のような動的な構成要素は微小管との結合状態に応じて濃度が変動します。微小管が結合したキネトコアにのみ存在するタンパク質もあり、これらは[[微小管]端の認識や適切な結合の確保、動的挙動の調節に関与していると考えられます。

近年の包括的なプロテオミクス研究により、キネトコアは既知の約125種のセントロメアタンパク質に加え、約100種類の未知のタンパク質を含む極めて複雑な細胞内構造であることが明らかになっています。

機能

キネトコアは、細胞分裂時における染色体の正確な挙動を開始、制御、監視する主要な機能部位です。その核となる機能は紡錘体微小管への染色体の接着であり、これは遺伝物質の正確な分離に不可欠です。この接着過程では、以下のような機能が協調して働きます。

紡錘体微小管への染色体の固定

細胞分裂を開始する細胞では、中心体から多数の微小管が伸び出し、細胞の中心部を探索します。これらの微小管が染色体上のキネトコアに遭遇すると、結合が確立され、微小管が安定化されます。姉妹染色分体にはそれぞれキネトコアが背中合わせに存在するため、通常、一方のキネトコアが一方の極からの微小管と結合すると、他方のキネトコアは反対側の極からの微小管と結合します。この状態を「双方向性（bi-orientation）」または「アンフィテリック（amphitelic）な結合」と呼び、遺伝物質の正確な分配を保証する基本的な配置です。

初期の微小管捕捉に関わる分子として、モータータンパク質であるダイニンやCENP-Eなどが知られています。特にNdc80複合体は、キネトコアと微小管の安定した結合を仲介する主要な因子であり、その機能不全は染色体集合や分離の異常を引き起こします。

動原体-微小管結合の検証（エラー修正）

細胞は、微小管とキネトコアの結合が正確に行われているかを監視し、誤った結合があれば修正するメカニズムを備えています。誤った結合にはいくつかのタイプがあります。

モノテリック：片方の染色分体のキネトコアのみが微小管に結合している状態。
シンテリック：姉妹染色分体の両方のキネトコアが同じ極からの微小管に結合している状態。
* メロテリック：少なくとも片方の染色分体のキネトコアが、同時に両方の極からの微小管に結合している状態。

モノテリック型やシンテリック型ではセントロメア部分に十分な張力が生じないため、スピンドルチェックポイントが活性化され、細胞周期の進行が停止します。一方、メロテリック型では張力が生じるためチェックポイントでは検出されにくいですが、それでも多くのエラーは後期に移行する前に修正されます。これらの誤った結合の修正には、染色体パッセンジャー複合体（CPC）、特にその構成要素であるオーロラBキナーゼが重要な役割を果たします。オーロラBは、不正確な結合を不安定化させることで、正確なアンフィテリック結合の形成を促進します。これは、オーロラBがキネトコアタンパク質をリン酸化し、微小管との結合を弱めることによって行われます。正確な結合が確立されて張力が発生すると、オーロラBはリン酸化対象から離れるため、微小管結合が安定化すると考えられています。

スピンドルチェックポイントの活性化

スピンドルチェックポイント（SAC）は、紡錘体が適切に形成され、全ての染色体が正しく微小管に結合し、中期板に並んでいることを確認する細胞周期制御機構です。一つでも問題のある染色体があると、SACは細胞周期の進行を遅らせ、問題の修正を促します。修正ができない場合は、細胞はアポトーシスへと誘導され、染色体異数性を持つ娘細胞が生まれることを防ぎます。

SACに関連する多くのタンパク質は、微小管が結合していないキネトコア上で高濃度に存在し、微小管との結合が進むにつれてキネトコアから放出されます。全ての染色体が中期板に整列し、正確な結合が完了すると、これらのチェックポイントタンパク質はキネトコアから完全に消失します。これにより、後期への移行を促進する複合体（APC/C）の活性化が解除され、姉妹染色分体の分離が開始されます。Ndc80複合体やシュゴシン、特定のRan関連タンパク質、さらにはDNA複製に関わるORCタンパク質の一部なども、このチェックポイント機能に関与していることが示唆されています。

染色体の移動を推進する力の産生

[染色体]]の移動は、キネトコアに結合した微小管の長さの変化、すなわち重合（伸長）や脱重合（短縮）によって主に駆動されます。キネトコアは、結合した微小管の(+)端における重合と脱重合の状態を調節する能力を持っています。これにより、染色体は極方向への運動と逆方向への運動を交互に繰り返す「方向不安定性（directional instability）」と呼ばれる挙動を示し、細胞の中央部である中期板へと集合します。この微小管の動的な性質は、キネトコアにおける張力の有無によっても制御されます。キネシンファミリーに属するKinIキネシン（MCAKなど）は微小管の脱重合を促進するデポリメラーゼとして働き、また微小管]端に結合する+TIPsと呼ばれる[[タンパク質群は、微小管の動態やキネトコアとの結合の調節に関与することで、染色体移動の駆動に貢献しています。

これらの複雑な機能が統合されることで、動原体は細胞分裂における染色体の正確な挙動と遺伝物質の均等な分配を可能にしています。

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