CENP-A

CENP-Aは、ヒトにおいてはCENPA遺伝子によって生合成される重要なタンパク質です。これは細胞核内でDNAが巻き付く構造を形成する基本的なタンパク質であるヒストンH3の一種、すなわちバリアントとして位置づけられます。ヒトを含む多くの真核生物において、CENP-Aは各染色体の特定の位置に形成されるキネトコアという構造体の配置を決める上で、極めて中心的な役割を担っています。

CENP-Aの主要な機能は、細胞が分裂する際に染色体が正しく分配されるために必要なセントロメアの位置を、遺伝情報であるDNA配列に直接依らず、エピジェネティックなメカニズムによって定義することです。これにより、有糸分裂時に染色体上に形成されるキネトコアという微小管結合部位の正確な位置が定まり、さらに姉妹染色分体が互いに結合している最終的な地点も決定されます。CENP-Aは、セントロメア領域のクロマチン構造を構成するヌクレオソームの一部において、本来存在するべき典型的なヒストンH3に代わって組み込まれています。このタンパク質はセントロメアに常に存在しており、その周囲のセントロメア特異的なヘテロクロマチン構造に関連した典型的なヒストンの化学修飾パターン変化を伴うことが多いです。

CENP-Aは、ヒストンH3のバリアントの中でも特にアミノ酸配列の多様性が高いことが知られています。典型的なヒストンH3との配列類似性は約48%に過ぎません。また、タンパク質のN末端部分も大きく変化しており、ヒストン修飾の研究で詳細に解析されているH3K4、H3K9、H3K27といった主要な修飾部位の多くが存在しません。

多くのヒストンがDNA複製と同時にクロマチンへ組み込まれるのに対し、CENP-Aを含むヌクレオソームの形成は、この通常の経路とは異なります。CENP-Aがクロマチンへ取り込まれる細胞周期のタイミングは生物種によって異なり、例えばヒトでは細胞周期のG1期、ショウジョウバエではM期、分裂酵母ではG2期に見られます。このような特別なローディングを可能にするため、CENP-Aをセントロメアに運搬し、ヌクレオソームに組み込む役割を担うCENP-A特異的なヒストンシャペロンタンパク質が存在します。ヒトではHJURPが、ショウジョウバエではCAL1が、分裂酵母ではScm3が、それぞれこのシャペロンとしての機能を果たしています。

多くの真核生物において、CENP-Aは高度に反復されたサテライトDNAからなる広大な領域に組み込まれます。サテライトDNA上のCENP-Aの結合位置は、DNAの特定の塩基配列によって決定されるのではなく、タンパク質レベルでのエピジェネティックな機構を通じて次の細胞世代へと受け継がれます。つまり、細胞分裂が起きる際に、CENP-Aが染色体のどの場所に結合しているかという情報は、ゲノムDNAの配列そのものとは独立して、娘細胞に正確にコピーされるのです。これはセントロメアのアイデンティティがDNA配列ではなくクロマチン構造によって定義されるという重要な概念を示しています。

ヒト細胞には、何らかの理由で染色体からCENP-Aが失われた場合に備えた「フェイルセーフ」機構が存在することが報告されています。この機構では、別のセントロメアタンパク質であるCENP-Bが、サテライトDNAに結合する能力を利用してCENP-Aをセントロメア領域に呼び戻し、CENP-Aを含むヌクレオソームの再構築を助ける役割を担います。

CENP-Aは、キネトコアの中でも特に「インナーキネトコア」と呼ばれる内部領域において、CENP-CやCENP-Nといった他の重要なセントロメアタンパク質と直接的に相互作用します。これらのタンパク質間相互作用は、有糸分裂中に染色体が微小管によって正しく捉えられ、細胞の両極へと正確に分配されるプロセスを支える基盤となります。

このように、CENP-Aはセントロメアの構造と機能を規定するエピジェネティックなランドマークとして働き、正確な染色体分離に不可欠な役割を果たすことで、ゲノムの安定性と生命の維持に極めて重要な貢献をしています。

もう一度検索