常染色体優性多発性嚢胞腎

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）

常染色体優性多発性嚢胞腎（じょうせんしょくたいゆうせいたはつせいのうほうじん、ADPKD）は、全身性の遺伝性疾患で、特に腎臓に多数の嚢胞（液体がたまった袋状の構造物）が形成されることを特徴とします。これは多発性嚢胞腎と呼ばれる疾患群の中で最も頻度が高いタイプです。指定難病の一つでもあり、進行すると腎臓の機能が失われ、末期腎不全に至る可能性がある深刻な病気です。

病態

ADPKDでは、左右両方の腎臓に嚢胞ができます。これは、腎臓を構成する尿細管の細胞に異常が生じ、増殖・変化することで起こります。初期には目に見えないほど小さな嚢胞ですが、年齢とともに数が増え、サイズも大きくなります。嚢胞は腎臓の皮質や髄質のあらゆる場所に発生し、直径が数ミリを超えると多くは尿細管から離れて独立した袋状になります。嚢胞内の細胞が液体を分泌するため、嚢胞は次第に大きくなっていき、これに伴って腎臓全体も大きく腫れ上がります。進行すると、腎臓の重さが片方だけで3キログラムに達することもあり、正常な腎臓の数倍の大きさになります。

嚢胞の拡大は周囲の健康な腎臓組織を圧迫し、機能障害を引き起こします。また、嚢胞周辺では炎症や線維化が進み、正常な細胞が失われていきます。これにより、腎臓の本来の機能である老廃物の濾過や水分・電解質の調節能力が徐々に低下していきます。

さらに、嚢胞の増大によって腎臓内の血管が引き伸ばされて障害を受け、高血圧を引き起こしやすくなります。高血圧はADPKD患者さんにとってほぼ必発の症状であり、腎機能低下をさらに進行させる悪循環を生む可能性があります。

原因

ADPKDの主な原因は、特定の遺伝子の異常です。特にPKD1遺伝子（患者さんの約85%）やPKD2遺伝子（約15%）の変異が多く見られます。これらの遺伝子は、ポリシスチンと呼ばれるタンパク質の設計図です。ポリシスチンは、細胞の増殖や分化、細胞間の情報伝達に関わる重要な働きをしていますが、遺伝子に変異があると、正常なポリシスチンが作られなかったり、機能が低下したりします。これが腎臓の尿細管細胞の異常な増殖や嚢胞形成につながると考えられています。ADPKDは常染色体優性遺伝という形式で遺伝するため、両親のどちらか一方から異常のある遺伝子を受け継ぐことで発症する可能性があります。しかし、遺伝子変異を持っていても、実際に発症するには「セカンドヒット」と呼ばれる追加の遺伝子や環境要因が必要であるとする説もあります。

疫学

ADPKDは、常染色体優性遺伝疾患の中では家族性高コレステロール血症に次いで頻度が高いとされています。世界中に広く分布しており、およそ500人に1人の割合で発症するといわれています。

症状と合併症

最も一般的な症状は高血圧です。腎臓の肥大が進むと、お腹が張る感じ（腹部膨満）や腰や背中の痛み、便秘、食欲不振、疲れやすさ（易疲労）といった症状が現れることがあります。

ADPKDは腎臓だけでなく、全身の結合組織に異常が生じうる疾患です。そのため、腎臓以外の臓器にも嚢胞ができることがあります。特に肝臓への嚢胞形成は高頻度に見られますが、膵臓や脾臓、脳のクモ膜にも嚢胞ができることがあります。また、脳の血管にできる頭蓋内動脈瘤や心臓の弁の異常である僧帽弁逆流症といった重篤な合併症を引き起こす可能性もあります。頭蓋内動脈瘤は高血圧と相まって、命にかかわるクモ膜下出血のリスクを高めます。

診断

診断のきっかけとしては、肉眼的血尿やタンパク尿が見られたり、嚢胞に感染して発熱や頭痛が起こったりすることがあります。最も重要な診断方法は画像検査です。腹部超音波検査やCT検査によって、両方の腎臓に多数の嚢胞が存在することが確認されれば、ADPKDが強く疑われます。診断を確定するために、原因遺伝子であるPKD1やPKD2の遺伝子解析が行われることもありますが、これら以外の未知の原因遺伝子が存在することもわかっています。

治療

かつてADPKDの治療は、高血圧の管理や腎機能低下に対する対症療法が中心でした。しかし、2014年に世界で初めて、疾患の進行そのものを遅らせる効果を持つ治療薬であるトルバプタン（商品名：サムスカ）が日本でも承認されました。

トルバプタンは、腎臓における嚢胞の増殖や拡大を抑制する作用を持つ薬剤です。腎臓の尿細管にあるバソプレシンV2受容体という場所に結合し、その働きを抑えることで効果を発揮すると考えられています。国際的な大規模臨床試験の結果、トルバプタンが腎臓の大きさの増大と腎機能の低下を抑制することが確認されています。

トルバプタンによる治療と並行して、高血圧の管理、腎機能低下に対する食事療法などの対症療法も引き続き重要です。また、嚢胞が非常に大きくなり、腹部を圧迫して強い症状を引き起こしている場合には、一時的に嚢胞に針を刺して内容液を抜く嚢胞穿刺が行われることもありますが、感染のリスクに注意が必要です。

新たな治療法の研究・開発

近年、ADPKDに対するさらなる治療法の開発も進んでいます。2023年には、iPS細胞から作製した腎臓の組織モデル（オルガノイド）を用いた研究により、既存の薬剤であるタミバロテンがADPKDの治療薬候補となる可能性が示唆されました。この研究成果に基づき、2024年には日本の研究チームがタミバロテンの前期第二相臨床試験を開始するなど、新しい治療選択肢の実現に向けた取り組みが進められています。

予後

ADPKDは進行性の疾患であり、診断された場合は多くの場合、いずれは腎機能が失われ、末期腎不全に至ります。末期腎不全になった場合は、人工透析や腎移植が必要となります。

また、合併症である頭蓋内動脈瘤の破裂は、命に関わる重大な事態となる可能性があるため、定期的な検査による早期発見と管理が重要です。

診療科

ADPKDの専門的な診療は、内科、特に腎臓内科や腎高血圧内科で行われます。

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