片親性ダイソミー

片親性ダイソミー（Uniparental Disomy, UPD）

片親性ダイソミー（UPD）とは、ヒトを含む生物において、ある特定の染色体またはその一部の全体が、父親由来か母親由来かのどちらか一方の親のみから受け継がれる状態を指します。通常、我々は両親からそれぞれ1本ずつ、合計2本の相同染色体を受け継ぎますが、UPDではこれが一方の親からの2本（または同じ染色体の2つのコピー）となります。もう一方の親からは、その染色体（または部位）を受け継ぎません。

分類

UPDには、主に以下の2つのタイプがあります。

ヘテロダイソミー (Heterodisomy)
一方の親から、異なる2本の相同染色体を受け継いだ場合です。これは多くの場合、卵子または精子形成における減数第一分裂時の染色体分離の異常（不分離）によって生じます。
イソダイソミー (Isodisomy)
一方の親から、1本の染色体の全く同一な2つのコピーを受け継いだ場合です。これは主に、減数第二分裂時の不分離や、受精後の細胞分裂過程における染色体の重複などが原因で起こります。

減数分裂時の染色体の乗り換え（クロスオーバー）が起こっている場合、第一分裂のエラーによってイソダイソミーが生じたり、第二分裂のエラーによってヘテロダイソミーが生じたりするなど、複雑なパターンを示すこともあります。

発生機序

UPDは、様々なメカニズムによって発生し得ます。

1. 配偶子形成時のエラー: 卵子や精子が作られる過程（減数分裂）で、特定の染色体が正常に分離せず、片方の配偶子に同じ染色体が2本入り、もう片方には全く入らないといったエラー（不分離）が起こることが原因となります。
2. 初期胚発生時: 受精卵が細胞分裂を始めた後の初期段階で、染色体異常（例えばトリソミー：3本の染色体がある状態）が生じた胚が、過剰な1本を排除しようとする過程（トリソミーレスキュー）で結果的にUPDとなることがあります。
3. その他の要因: モノソミー（染色体が1本しかない状態）の胚が、残った染色体を複製してUPDとなる場合などもあります。

これらのイベントは、多くの場合、ランダムに発生すると考えられています。

表現型への影響

UPDが確認された場合でも、その大多数では、特定の染色体領域に異常がなければ、目立った健康上の問題や身体的な特徴（表現型）は現れません。しかし、いくつかの重要な影響が考えられます。

劣性遺伝疾患のリスク

特にイソダイソミーの場合、親から受け継いだ同一の染色体のコピーが2つ存在するため、その染色体上の遺伝子が全てホモ接合型（同じアレルの組み合わせ）となります。もし、その親が特定の劣性遺伝疾患の原因となる遺伝子変異をヘテロ接合型（一つだけ）で持っていた場合、UPDによってその変異がホモ接合型となり、通常は発症しない劣性遺伝疾患を発症するリスクが生じます。これは、親が保因者であっても、その子供が両親から変異を受け継がない限り発症しないはずの疾患が、一方の親からの遺伝のみで発症するという点で特徴的です。劣性疾患の症状を示す子供の片方の親だけが保因者である場合、UPDの可能性が検討されることがあります。

ゲノムインプリンティング異常

ヒトのゲノムには、「ゲノムインプリンティング」と呼ばれる現象を示す遺伝子領域が存在します。これらの遺伝子は、親から受け継いだ際に、父親由来か母親由来かによってその働き方が異なるようにマーク（エピジェネティック修飾）されています。通常、父方・母方由来の両方の染色体が存在することで、インプリンティング遺伝子の機能が適切に調整されています。しかし、UPDによって特定のインプリンティング領域が一方の親由来のみとなった場合、遺伝子の機能が過剰になったり、完全に失われたりすることがあります（インプリンティングの異常）。このインプリンティング異常は、発生の遅れ、知的障害、特定の症候群など、様々な健康問題を引き起こす原因となります。

関連する主な疾患

UPDが原因で起こる疾患のうち、代表的なものとして以下が挙げられます。

プラダー・ウィリ症候群 (Prader-Willi syndrome): 15番染色体長腕にある特定のインプリンティング領域の父方由来の遺伝子が欠損したり、機能しなかったりすることで起こります。約70%の患者で、父親由来の15番染色体が存在せず、母親由来の15番染色体が2本存在する母親性UPDが原因です。
アンジェルマン症候群 (Angelman syndrome): プラダー・ウィリ症候群と同じく15番染色体長腕のインプリンティング領域に関わる疾患ですが、こちらは母親由来のUBE3A遺伝子の機能不全が原因です。約5-10%の患者で、母親由来の15番染色体が欠損し、父親由来の15番染色体が2本存在する父親性UPDが原因です。
ベックウィズ・ヴィーデマン症候群 (Beckwith-Wiedemann syndrome): 11番染色体短腕にあるインプリンティング領域の異常によって生じ、体格の過成長などが特徴です。
14番染色体UPD関連症候群: 14番染色体のUPD（父方性または母方性）により、骨格の異常、知的障害、関節拘縮など特定の症状を呈する症候群が知られています。

発生頻度と研究状況

UPDの発生率は、出生児およそ2000人に1人の割合とされています。しかし、無症状のUPDも多く存在する可能性があり、既知の疾患患者や偶発的に発見された症例に焦点を当てた研究が多いため、実際にはより高い頻度で発生しており、過少報告されている可能性も指摘されています。

ごく稀なケースとして、全ての染色体が一方の親から遺伝する「ゲノムワイドUPD」または「uniparental diploidy」という状態も報告されていますが、これは胚が生存するためには、UPDの細胞と正常な細胞が混在する「モザイク」状態である必要があります。2017年時点では、非常に少数の症例報告があるのみです。

歴史

片親性ダイソミーの最初の臨床例は、1988年に報告されました。この症例は、嚢胞性線維症と低身長を伴う少女が、疾患原因遺伝子のホモ接合性を示しつつ、実際には母親由来の7番染色体を2本持っていたことが明らかになったものです。この発見が、UPDという遺伝学的メカニズムの存在を医学界に広く知らしめるきっかけとなりました。

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