ゲノムインプリンティング

ゲノムインプリンティングとは、生物が親から受け継いだ遺伝子のうち、一部の遺伝子において、それが父親由来か母親由来かによってその発現が制御される特殊な現象です。これは「ゲノム刷り込み」とも呼ばれ、遺伝子のDNA配列自体は変化しないにもかかわらず、その発現が修飾されるエピジェネティックな機構の一つとして知られています。多くの哺乳類や一部の植物で確認されています。

歴史

「インプリンティング」という言葉が初めて用いられたのは、1960年に細胞遺伝学者のヘレン・クラウスによる、ある種のキノコバエにおける父親由来のX染色体の排除に関する記述においてです。しかし、ゲノムインプリンティングという現象そのものが科学的に確認されたのは、1984年のことです。J. McGrathとダヴォール・ソルター、そしてアジム・スラーニとS.C. Bartonらはそれぞれ独立してマウスを用いた実験を行いました。彼らは、マウスの母親からのみ2組の染色体を受け継いだ胚、あるいは父親からのみ2組の染色体を受け継いだ胚を作製しましたが、これらの胚は正常に発生することができませんでした。この結果は、両親からそれぞれ1組ずつ染色体を受け継ぐことが正常な発生に不可欠であり、母親由来と父親由来の染色体セットは遺伝的に同じでも機能的には異なることを示唆しました。特にスラーニは、精子や卵子が形成される過程で、特定の遺伝子に親の性別に応じた「しるし」が付けられると推測し、この現象を「ゲノムインプリンティング」と名付けました。ソルターとスラーニは、ゲノムインプリンティングの発見とその生物発生・疾患への影響に関する功績により、2018年にガードナー国際賞を受賞しています。

スラーニとソルターの初期の実験では、インプリンティングがゲノム全体で起こるのか、あるいは特定の遺伝子に限定されるのかが不明であり、議論を呼びました。1985年、B.M. CattanachとM. Kirkは、染色体異常（相互転座やロバートソン型転座）を用いた研究により、特定の染色体領域が母親または父親由来のどちらか一方のみに偏って存在する状態（片親性ダイソミー）が、成長や行動に異常を引き起こすことを明らかにしました。この体系的な実験から、インプリンティングはゲノムの特定の領域に限定される現象であり、一部の遺伝子が親の性別に応じて特異的に発現または抑制されることが示されました。彼らはまた、既存のマウス系統を用いた全ゲノム遺伝子マップ作成を通じ、複数のインプリント領域を特定しました。

インプリント遺伝子の発見の端緒となったのは、1974年にD.R. Johnsonがマウスの17番染色体にあるT母性効果（Tme）遺伝子座の欠失がマウスの生存率に親由来の影響を与えるという報告です。これを受け、1991年にはバーロウらがTme欠失個体を用いた遺伝子マッピングにより、インスリン様成長因子2受容体（Igf2r）遺伝子が母親由来の染色体からのみ発現することを発見しました。続いて、マウス7番染色体上のIgf2遺伝子が父親由来から特異的に発現し、その近傍にあるノンコーディングRNA遺伝子H19が母親由来から特異的に発現するインプリント遺伝子であることが実証されました。正常な発生においては、父親由来のIgf2が成長を促進し、母親由来のIgf2rおよびH19が成長を抑制することで、これらの遺伝子の発現バランスが胎児の成長を制御しています。

概要と分子機構

ゲノムインプリンティングは、遺伝子のDNA配列自体に変化を加えるものではなく、主にDNAのメチル化によって制御されます。配偶子の形成過程において、特定の遺伝子領域でDNAメチル化パターンが確立され、これが受精後も親特異的な発現状態を維持します。1993年、En LiらはDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）酵素であるDnmt1を欠損させたマウスでインプリント遺伝子の発現が消失することを発見し、DNAメチル化がゲノムインプリンティングに必須であることを示しました。哺乳類では、DNMT3AやDNMT3Lといった酵素がDNAメチル化を触媒します。特にDNMT3Lは生殖細胞で高発現し、DNMT3Aなどと複合体を形成して機能します。

生殖細胞が形成される初期段階（始原生殖細胞が生殖巣に移動した後）では、親から受け継いだ既存のDNAメチル化パターンは一度リプログラミング（消去）されます。その後、子の性別に応じた新たなDNAメチル化パターンがDNMT3AやDNMT3Lなどによって再確立されます。受精後の胚発生においては、このインプリント状態の維持にDNMT1によるメチル化が必要ですが、インプリント制御領域（ICR）と呼ばれる特定の領域では、DNAメチル化に加えてヒストン修飾も重要な役割を果たします。メチル化の少ない領域ではヒストンH3K4meやアセチル化が見られる一方、メチル化が多い領域ではH3K9me3やH4K20me3などのヒストン修飾が観察されます。

ゲノムインプリンティングの影響を受け、特定の親由来の対立遺伝子のみが発現する遺伝子はインプリント遺伝子と呼ばれ、父親由来のみ発現するPEG (Paternally expressed gene) と母親由来のみ発現するMEG (Maternally expressed gene) に分類されます。これまでに多くのインプリント遺伝子がゲノム上でクラスターを形成していることが報告されており、マウスでは全インプリント遺伝子の8割以上がクラスターとして存在します。これらのクラスター化したインプリント遺伝子は、親特異的なDNAメチル化やヒストン修飾を持つICRによって発現が制御されます。ICRは、インスレーターとして働くことでエンハンサーの機能をブロックしたり、プロモーターとして転写を制御したりする機構が知られています。全てのICRには少なくとも一つのメチル化領域（DMR: Differentially methylated region）があり、CpG配列に富んでいます。DMRは配偶子形成中にメチル化されるgermline DMRと、受精後にメチル化されるsomatic DMRに分類されます。germline DMRは雌雄の生殖細胞間でメチル化状態が異なり、特に卵子でメチル化されているものが多いですが、精子でメチル化されているものも少数存在します。

ゲノムインプリンティングは、哺乳類の中でもヒトやマウスなどの真獣類、カンガルーなどの有袋類で見られますが、カモノハシのような単孔類では確認されていません。また、鳥類や爬虫類でも今のところ報告例はありません。このことから、ゲノムインプリンティングは約1億6000万年前、胎生への進化と同時期に出現したと考えられています。

具体例

哺乳類

マウスのIgf2とH19遺伝子は、同じ染色体上の近い位置にあり、共通のエンハンサーを持っています。両遺伝子の間にはICRが存在し、そのDMRにはインスレーター結合タンパク質CTCFが結合する配列があります。父親由来の染色体ではICRがメチル化されており、CTCFが結合できません。この結果、エンハンサーの影響を受けてIgf2が発現し、二次メチル化によりH19のプロモーターはサイレンシングされます。一方、母親由来の染色体ではICRがメチル化されていないためCTCFが結合でき、これがインスレーターとして機能し、エンハンサーの影響がIgf2に伝わるのを妨げてIgf2の発現を抑制します。代わりにH19が発現します。Igf2は胎児の主要な成長因子であるIGF2というタンパク質をコードし、H19は成長を抑制する長鎖ノンコーディングRNAとして機能します。ヒトの男性不妊と精液中のH19のメチル化異常との関連も報告されています。

Igf2r遺伝子は、初めて同定されたMEGであり、IGF2を分解する受容体IGF2Rをコードすることで成長抑制的に働きます。Igf2rのインプリンティングは、DMRとノンコーディングRNAのAirnによって制御されます。DMRはAirnのプロモーターとして機能し、父親染色体上ではAirnが転写され、これがIgf2r遺伝子の発現をサイレンシングすることが知られています。AirnはIgf2rだけでなく、より広い領域のインプリンティング制御にも関与します。

植物

植物におけるインプリント遺伝子の最初の報告は、1970年のジェリー・カーミクルによるトウモロコシのR遺伝子に関するものです。R遺伝子は穀粒の糊粉層の色素生成を制御します。特定の対立遺伝子Rと劣性対立遺伝子rの交配実験で、Rを母親から受け継ぐと糊粉層全体が着色するのに対し、父親から受け継ぐと斑点模様になることが分かりました。彼は精密な実験により、この表現型の違いが細胞質成分によるものではなく、受精後の母親由来のR遺伝子の存在に依存すること、つまりゲノムインプリンティングであることを証明しました。

シロイヌナズナでは、胚乳においてインプリンティングされるFWA遺伝子の研究が進んでいます。FWAは胚乳組織において、母親由来の中央細胞のゲノムからは発現しますが、父親由来の精細胞のゲノムからは不活性化されます。通常、FWAはプロモーター領域のメチル化により発現が抑制されていますが、中央細胞ではDEMETER（DME）というDNA脱メチル化酵素がこの領域を脱メチル化し、発現を可能にします。一方、精細胞ではMET1というDNAメチル化酵素によりメチル化状態が維持されるため、受精後の胚乳でも母親由来のFWAのみが選択的に発現します。

役割と意義

ゲノムインプリンティングの生物学的な意義は完全に解明されていませんが、いくつかの仮説が提唱されています。最も広く受け入れられているのは、1989年にハーバード大学のデイヴィッド・ヘイグが提案した「性的対立仮説」です。この仮説は、胎児の成長が母親から供給される資源に依存する一方で、父親は次世代への資源供給に直接関与しないという状況に注目しています。特に一夫多妻制の哺乳類において、父親の遺伝的利益は自身の子を最大限に成長させることにあり、母親の資源を可能な限り多く引き出すような遺伝子を子に与える方が有利になります。このため、子の成長を促進する遺伝子（例：Igf2）は父親由来のみが発現するようにインプリントされることで、母親の資源をより多く利用しようとすると考えられます。逆に、母親の遺伝的利益は、限られた資源を全ての子孫に均等に分配し、自身の健康を維持して将来の子を産む可能性を最大化することにあります。そのため、胎児による過剰な資源要求を抑制する遺伝子（例：Igf2r, H19）は母親由来のみが発現するようにインプリントされることで、子の成長を抑制し、母親の負担を減らそうとすると考えられます。この仮説は、インプリント遺伝子の一部が実際に母親と子の間の資源配分に影響を与えるという事実によって支持されていますが、全てのインプリント遺伝子がこの仮説で説明できるわけではありません。

ゲノムインプリンティングは、哺乳類の胎盤形成や胎児の成長に深く関わっており、この複雑なエピジェネティック制御機構が、生物の発生や多様な生理機能、さらには特定の疾患の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。

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