神経堤幹細胞
神経堤幹細胞（しんけいていかんさいぼう、Neural crest stem cells）は、動物の発生初期に現れる神経堤と呼ばれる特殊な組織の元となる細胞集団です。この細胞は、重要な特性として、様々な種類の細胞へと変化できる能力（多分化能）、自分と同じ細胞を複製して数を増やす能力（自己複製能）、そして体内を移動できる能力（遊走能）を兼ね備えています。
発生学において、神経堤は外胚葉、内胚葉、中胚葉という従来の三つの主要な胚葉に加えて、「第四の胚葉」と呼ばれるほど、身体の多様な組織や器官の発生に深く関与しています。神経堤幹細胞は、この神経堤の分化を通じて、実に幅広い細胞種を生み出すことが知られています。
具体的には、自律神経系の神経細胞やそれを支える神経膠細胞、骨格の一部、腱、平滑筋、軟骨細胞、骨細胞、皮膚の色素を作るメラニン細胞（メラノサイト）、ホルモンを分泌するクロム親和性細胞など、多岐にわたる細胞への分化が推測されています。特に、実験的な検証によって、神経細胞、神経膠細胞、平滑筋の三つの系統への分化能力を持つことが確認されています。神経堤幹細胞であると定義されるためには、原則として、単一の細胞がこれらの少なくとも三系統を含む複数の細胞種へと分化できる能力を示すことが必要とされています。
神経堤幹細胞の存在が明確に同定されるまでには、いくつかの段階的な研究がありました。1992年には、D. J. Andersonらの研究チームが、哺乳類の神経堤由来の細胞の中から、多分化能と自己複製能を併せ持つ「前駆体細胞」（progenitor cell）を同定しました。さらに1996年、S. J. Morrisonらの研究により、この神経堤由来前駆体細胞が神経細胞、神経膠細胞、平滑筋へと実際に分化する能力を持つことが報告されました。
神経堤幹細胞そのものの同定は1999年に進展しました。S. J. Morrisonらの研究グループは、細胞密度を極めて低くして培養する特殊な方法（クローナルデンシティ）を用いることで、神経堤幹細胞から坐骨神経の前駆体細胞を誘導したと報告しました。初期の研究段階では、細胞表面に存在するタンパク質であるp75の発現が、神経堤幹細胞を識別するための一つのマーカーとして注目されました。2002年、S. J. Morrisonらは、p75を発現している細胞を、ほぼ単一細胞に近い条件で培養し、神経細胞、神経膠細胞、平滑筋への分化を誘導することに成功しました。この実験結果は、多分化能を備えた神経堤幹細胞が確かに存在することを示唆する重要な証拠となりました。これらの初期の実験では、ラットの胎児（発生14.5日目）から採取された背根神経節（Dorsal root ganglia: DRG）、交感神経節、そして腸などの組織が主に用いられました。
神経堤幹細胞を厳密に同定するためには、「単一の細胞から複数の細胞系統へ分化すること」を証明する必要があります。しかし、実験室で完全に単一の細胞だけを分離して培養し、その後の分化過程を追跡することは、技術的に非常に難しい課題です。そのため、多くの研究では、「クローナルデンシティ」と呼ばれる、培養皿に対する細胞数を極めて少なくする方法が採用されています。この手法により、個々の細胞が培養皿上で互いに十分に離れて存在し、それぞれの細胞から増殖してできた細胞集団（クローン）が、実質的に単一の細胞由来であると見なせる条件を作り出します。そして、この条件下で培養した細胞が、分化を促す環境下で多様な細胞種へ変化するかどうかを検証するのです。
近年、遺伝子工学の技術が大きく進歩し、神経堤幹細胞の研究に新たな展開をもたらしています。特に、クラゲなどに由来する蛍光タンパク質をマウスのゲノムに組み込んだ遺伝子組み換えモデル動物を用いた研究が盛んに行われています。1998年にA. P. McMahonらによって開発されたCre/Floxp-EGFPシステムは、特定の細胞系列で継続的にEGFP（緑色蛍光タンパク質）を発現させるための強力な分子ツールです。このシステムと、神経堤細胞で特異的に活性化する遺伝子（例えばprotein zero; P0）のプロモーターの制御下でCreリコンビナーゼ酵素を発現させるDNA構築物を組み合わせたP0-Cre/floxp-EGFPマウスは、発生過程における神経堤幹細胞とその子孫細胞の体内分布を可視化するために活用されました。また、Wntシグナル経路に関わる遺伝子のプロモーターを用いたWnt-Cre/floxp-EGFPマウスも、神経堤幹細胞の集団を特定する目的で使用されています。これらの遺伝子改変マウスを用いた研究においても、神経堤幹細胞が神経細胞、神経膠細胞、平滑筋という三つの主要な系統へ分化する能力を持つことが改めて確認されています。これらの近年の研究では、マウスの胎児から採取された背根神経節（DRG）に加え、骨髄や鼻腔粘膜といった多様な組織が神経堤幹細胞の供給源として用いられています。
神経堤幹細胞は、このように発生学的に独特な組織である神経堤を形成し、身体の多様な部分の構築に不可欠な細胞を供給する、極めて重要な幹細胞です。その特性の解明は発生生物学の根幹に関わるだけでなく、将来的な再生医療への応用という観点からも大きな期待が寄せられています。
発生学において、神経堤は外胚葉、内胚葉、中胚葉という従来の三つの主要な胚葉に加えて、「第四の胚葉」と呼ばれるほど、身体の多様な組織や器官の発生に深く関与しています。神経堤幹細胞は、この神経堤の分化を通じて、実に幅広い細胞種を生み出すことが知られています。
具体的には、自律神経系の神経細胞やそれを支える神経膠細胞、骨格の一部、腱、平滑筋、軟骨細胞、骨細胞、皮膚の色素を作るメラニン細胞（メラノサイト）、ホルモンを分泌するクロム親和性細胞など、多岐にわたる細胞への分化が推測されています。特に、実験的な検証によって、神経細胞、神経膠細胞、平滑筋の三つの系統への分化能力を持つことが確認されています。神経堤幹細胞であると定義されるためには、原則として、単一の細胞がこれらの少なくとも三系統を含む複数の細胞種へと分化できる能力を示すことが必要とされています。
神経堤幹細胞研究の歴史
神経堤幹細胞の存在が明確に同定されるまでには、いくつかの段階的な研究がありました。1992年には、D. J. Andersonらの研究チームが、哺乳類の神経堤由来の細胞の中から、多分化能と自己複製能を併せ持つ「前駆体細胞」（progenitor cell）を同定しました。さらに1996年、S. J. Morrisonらの研究により、この神経堤由来前駆体細胞が神経細胞、神経膠細胞、平滑筋へと実際に分化する能力を持つことが報告されました。
神経堤幹細胞そのものの同定は1999年に進展しました。S. J. Morrisonらの研究グループは、細胞密度を極めて低くして培養する特殊な方法（クローナルデンシティ）を用いることで、神経堤幹細胞から坐骨神経の前駆体細胞を誘導したと報告しました。初期の研究段階では、細胞表面に存在するタンパク質であるp75の発現が、神経堤幹細胞を識別するための一つのマーカーとして注目されました。2002年、S. J. Morrisonらは、p75を発現している細胞を、ほぼ単一細胞に近い条件で培養し、神経細胞、神経膠細胞、平滑筋への分化を誘導することに成功しました。この実験結果は、多分化能を備えた神経堤幹細胞が確かに存在することを示唆する重要な証拠となりました。これらの初期の実験では、ラットの胎児（発生14.5日目）から採取された背根神経節（Dorsal root ganglia: DRG）、交感神経節、そして腸などの組織が主に用いられました。
研究手法と技術の進歩
神経堤幹細胞を厳密に同定するためには、「単一の細胞から複数の細胞系統へ分化すること」を証明する必要があります。しかし、実験室で完全に単一の細胞だけを分離して培養し、その後の分化過程を追跡することは、技術的に非常に難しい課題です。そのため、多くの研究では、「クローナルデンシティ」と呼ばれる、培養皿に対する細胞数を極めて少なくする方法が採用されています。この手法により、個々の細胞が培養皿上で互いに十分に離れて存在し、それぞれの細胞から増殖してできた細胞集団（クローン）が、実質的に単一の細胞由来であると見なせる条件を作り出します。そして、この条件下で培養した細胞が、分化を促す環境下で多様な細胞種へ変化するかどうかを検証するのです。
近年、遺伝子工学の技術が大きく進歩し、神経堤幹細胞の研究に新たな展開をもたらしています。特に、クラゲなどに由来する蛍光タンパク質をマウスのゲノムに組み込んだ遺伝子組み換えモデル動物を用いた研究が盛んに行われています。1998年にA. P. McMahonらによって開発されたCre/Floxp-EGFPシステムは、特定の細胞系列で継続的にEGFP（緑色蛍光タンパク質）を発現させるための強力な分子ツールです。このシステムと、神経堤細胞で特異的に活性化する遺伝子（例えばprotein zero; P0）のプロモーターの制御下でCreリコンビナーゼ酵素を発現させるDNA構築物を組み合わせたP0-Cre/floxp-EGFPマウスは、発生過程における神経堤幹細胞とその子孫細胞の体内分布を可視化するために活用されました。また、Wntシグナル経路に関わる遺伝子のプロモーターを用いたWnt-Cre/floxp-EGFPマウスも、神経堤幹細胞の集団を特定する目的で使用されています。これらの遺伝子改変マウスを用いた研究においても、神経堤幹細胞が神経細胞、神経膠細胞、平滑筋という三つの主要な系統へ分化する能力を持つことが改めて確認されています。これらの近年の研究では、マウスの胎児から採取された背根神経節（DRG）に加え、骨髄や鼻腔粘膜といった多様な組織が神経堤幹細胞の供給源として用いられています。
神経堤幹細胞は、このように発生学的に独特な組織である神経堤を形成し、身体の多様な部分の構築に不可欠な細胞を供給する、極めて重要な幹細胞です。その特性の解明は発生生物学の根幹に関わるだけでなく、将来的な再生医療への応用という観点からも大きな期待が寄せられています。
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