第XII因子

第XII因子（ハーゲマン因子）

第XII因子は、ハーゲマン因子とも呼ばれる血漿中に存在するタンパク質です。この因子は、血液凝固プロセスにおいて重要な役割を果たすセリンプロテアーゼと呼ばれる酵素の一種ですが、その機能を発揮する前の不活性な前駆体として存在しています。ヒトにおいては、このタンパク質はF12遺伝子によってコードされています。

構造

ヒトの第XII因子は、全体として約80キロダルトン（kDa）の大きさを持つ分子です。これは、2本の異なる鎖がジスルフィド結合という化学的な結合によって結びつけられた構造をしています。長い方の鎖は重鎖と呼ばれ353個のアミノ酸から構成され、短い方の鎖は軽鎖と呼ばれ243個のアミノ酸からできています。重鎖には、フィブロネクチンという別のタンパク質に見られる構造に似たドメイン（I型とII型）が2つ、細胞増殖因子（EGF）に似たドメインが2つ、そしてクリングル型ドメインやプロリンを多く含む領域など、複数の特徴的な部分が含まれています。一方、軽鎖には、実際に酵素として働くためのプロテアーゼドメインが存在します。近年、詳細な構造解析技術であるX線結晶構造解析により、重鎖の一部分や、軽鎖の不活性な状態と、酵素の働きを妨げる阻害剤が結合した活性化された状態の構造が明らかにされています。

機能

第XII因子は主に肝臓で作られ、血液中に供給されます。血液凝固の複雑な連鎖反応（カスケード）の一翼を担っており、特に内因性経路と呼ばれる凝固メカニズムの出発点となります。試験管内での実験では、ガラスのようなマイナスの電荷を帯びた物質の表面に触れることで、第XII因子は活性型である第XIIa因子へと変化します。この活性化された第XIIa因子が、さらに第XI因子やプレカリクレインといった他の凝固因子を活性化し、凝固の連鎖反応を進めていきます。そのため、第XII因子は実験室で血液の凝固能力を測定する際にも利用されます。

生体内、つまり私たちの体内では、第XII因子はポリリン酸などの多量のマイナス電荷を持つ分子（ポリアニオン）と接触することで活性化されると考えられています。特に、出血時に活性化された血小板が放出するポリリン酸が重要な役割を果たすことがわかっています。ポリリン酸との接触により第XII因子が活性化されると、血栓形成において中心的な役割を担う内因性経路が始動し、血液を固める「フィブリン」という物質の形成が促されます。マウスを用いた実験では、ポリリン酸を標的とすることで血小板による凝固促進作用が抑えられ、血栓の形成が阻害されることが示されています。また、ある種の遺伝性疾患であるヘルマンスキー・パドラック症候群の患者さんで見られる血液凝固の異常が、ポリリン酸を加えることで改善することが確認されており、これはポリリン酸が生体内で第XII因子の重要な活性化因子であることを強く示唆しています。このように、血小板由来のポリリン酸によって駆動される第XII因子の活性化は、一次止血（血小板が集まって止血栓を作る過程）から二次止血（フィブリンが網目構造を作り、より強固な血栓を形成する過程）へのスムーズな連携を繋ぐ役割を担っていると考えられています。

さらに、第XII因子は血液を溶かす線溶系にも関与しており、プラスミノゲンという物質を、線維素（フィブリン）を分解する活性型酵素であるプラスミンへと変換する働きも持ちます。また、細菌由来の毒素であるエンドトキシン、特にその一部であるリピドAによっても活性化されることが知られています。

遺伝子

第XII因子をコードするF12遺伝子は、ヒトの5番染色体の長い方の腕の末端近く（5q33-qterという位置）に存在しています。

疾患との関連

第XII因子の遺伝子に変異があることで起こる第XII因子欠乏症は、常染色体劣性遺伝という形式で遺伝する比較的まれな病気です。この病気は、他の血液凝固因子が欠乏した場合に見られるような、過剰な出血症状を引き起こさないという非常に特徴的な性質を持っています。つまり、第XII因子が欠けていても、通常は臨床的に問題となる出血傾向は見られないのです。しかしながら、第XII因子を欠損させたマウスでは、血栓ができにくいことが報告されています。これは、第XII因子が血管が傷ついた直後の止血よりも、その後の血栓が大きくなる段階に関与している可能性を示唆しています。

第XII因子は、試験管内での血液凝固検査、特に活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の測定において重要な因子です。第XII因子欠乏症の患者さんでは、このaPTTが著しく延長することが知られており、これは血友病AやB、あるいは第XI因子欠乏症といった他の凝固因子欠乏症よりも延長の程度が大きい場合が多いです。そのため、第XII因子欠乏症が疑われる主な懸念事項は、検査結果の異常から不必要な精密検査が行われたり、本来必要ない治療や処置が検討されたり、患者さん自身が不安を感じたりすることです。このような状況は、第XII因子だけでなく、内因系凝固経路に関わる他の因子であるプレカリクレインや高分子キニノゲンの欠乏症でも同様に見られます。また、前述のように第XII因子がプラスミンを活性化する働きを持つことから、一部の研究では、第XII因子は静脈血栓塞栓症のような血栓性の病気にかかりやすくなる素因となる可能性も指摘されていますが、この点についてはさらなる研究が必要です。

歴史

第XII因子は、1955年に初めてその存在が明らかになりました。発見のきっかけは、当時37歳だった鉄道員のジョン・ハーゲマン氏でした。彼は特に体のどこからも出血しているわけではありませんでしたが、手術前のルーチンで行われた血液検査で、試験管内での血液が固まるまでの時間が非常に長いという異常が見つかりました。このことから、彼の血液中に何らかの凝固に関わる物質が不足しているのではないかと推測されました。その後、血液学者オスカー・ラトノフ博士によって詳しく調べられ、これまでに知られていなかった新しい凝固因子が欠乏していることが判明し、ハーゲマン氏にちなんで「ハーゲマン因子」と名付けられました。ラトノフ博士は、ハーゲマン氏の親戚などを調査し、この欠乏症が常染色体劣性という遺伝形式をとることを明らかにしました。皮肉なことに、ハーゲマン氏自身は1968年に仕事中の事故の後、血液が固まりすぎて肺の血管が詰まる肺血栓塞栓症で亡くなりました。このハーゲマン氏の症例をはじめ、その後の研究によって、第XII因子が欠乏しているにもかかわらず血栓症を起こしやすいという、一見矛盾するような関係性が示唆されています。

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