線維芽細胞増殖因子受容体

線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）は、多様な生物学的機能を持つ線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリータンパク質に特異的に結合する細胞表面の受容体です。これらの受容体は、細胞の成長、分化、移動、生存など、様々な生理的プロセスにおいて中心的な役割を担っています。

FGFRは、一般的に三つの主要な部分から構成されています。細胞の外側に位置し、FGFリガンドが結合する細胞外ドメインは、三つの免疫グロブリン（Ig）様ドメイン（D1、D2、D3）から成り立っています。特にD2領域とD3領域はFGFリガンドの認識と結合に直接関与し、D1領域とD2領域の間にある酸性アミノ酸が豊富な領域（しばしば「アシッドボックス」と呼ばれます）は、リガンド結合の特異性や能力を調整する役割を持つとされています。細胞膜を貫通する単一の膜貫通ドメインを経て、細胞内にはチロシンキナーゼ活性を持つドメインが存在します。リガンド結合によって受容体が活性化されると、この細胞内ドメインが自己リン酸化や下流のシグナル伝達分子のリン酸化を引き起こし、細胞応答を誘導します。

FGFファミリーは22種類のタンパク質で構成されており、それぞれのFGFRは複数種のFGFと結合・応答することができます。同様に、多くのFGFも複数種のFGFRを活性化することが可能です。例えば、FGF1は主要な7つのFGFR全てに結合できる一方、FGF7のように特定のFGFR2bアイソフォームのみを強く活性化するなど、結合には多様性と特異性が存在します。FGFRは単独で機能するだけでなく、ホモダイマー（同じ種類のFGFR二つ）またはヘテロダイマー（異なる種類のFGFR二つ）として二量体を形成することが知られており、これもシグナル伝達の多様性に関わっています。

ヒトでは主にFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4という四つの主要なFGFR遺伝子が存在します。これらの遺伝子は選択的スプライシングを受けることで、細胞外のリガンド結合特性や細胞内のキナーゼドメインなどが異なる48種類以上の多様なアイソフォームを生み出します。また、FGFR1-4以外にも、受容体様タンパク質であるFGFRL1やFGFR6といった関連遺伝子も同定されています。特にFGFRL1（時にFGFR5と呼ばれることもあります）は、FGFR1-4とは異なり、細胞内チロシンキナーゼドメインを持たず、構造的にも細胞外ドメインがD1とD2のみであるなど、独特の特徴を持っています。

FGFRシグナル経路の異常は、様々な疾患の原因となります。例えば、FGFR3遺伝子に特定の点突然変異が生じると、骨の発達異常である軟骨無形成症を引き起こす可能性があります。また、FGF/FGFRシグナル伝達経路は多くのがん種の発生や進行に深く関与していることが明らかになっており、がん細胞の増殖、血管新生、薬剤耐性に関わることが報告されています。

そのため、FGFRは新しい医薬品開発における重要な標的となっています。FGFRシグナル伝達を阻害することで、がん細胞の増殖を抑制したり、腫瘍への血流供給を断ったりすることが期待されます。現在、臨床開発や承認段階にあるFGFR阻害剤には、FGFR1からFGFR4まで全て、あるいは一部のFGFRを標的とする様々なタイプがあります。これらの薬剤には、複数のFGFRを広く阻害する非選択的なものと、特定のFGFRを選択的に阻害するものがあり、AZD4547、BGJ398、JNJ42756493、PD173074などが選択的阻害剤の例として知られています。

このように、FGFRは生物学的に極めて重要な機能を持つと同時に、その異常が様々な疾患、特にがんに関与することから、基礎研究および臨床応用において活発な研究対象となっています。

もう一度検索