線維芽細胞増殖因子

線維芽細胞増殖因子（FGF）

線維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factors, FGF）は、動物の発生、血管の新生、組織の修復といった様々な生理機能に関与するタンパク質の一種です。これらの因子はヘパリン結合性を持つことが特徴であり、細胞表面のプロテオグリカンであるヘパラン硫酸との結びつきが、FGFの信号伝達において極めて重要な役割を担っています。FGFは非常に多くの種類の細胞や組織の増殖や分化のプロセスに深く関わっています。

FGFファミリーの種類

ヒトにおいては、FGFファミリーとして現在までに22種類（マウスFGF15のヒトにおける相同分子種であるFGF19を個別の因子と数えれば23種類）が同定されています。これらの因子はすべて構造が類似したシグナル伝達分子として機能します。

FGF1から10は、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）と結合する性質を持ちます。中でもFGF1は酸性FGF（aFGF）、FGF2は塩基性FGF（bFGF）として古くから知られています。

一方、FGF11から14は、FGF相同因子1から4（FHF1-4）とも呼ばれ、他のFGFとは異なる機能を持つと考えられています。これらの分子はアミノ酸配列において他のFGFと高い相同性を示すものの、FGFRとは結合しません。また、他のFGFが関与しない細胞内のプロセスに関わることから、「細胞内FGF（iFGF）」とも称されます。

FGF16から23は比較的新しく発見された因子であり、その機能の全容はまだ解明されていない部分が多いです。なお、ヒトにはFGF15という因子は存在せず、これはマウスFGF15のヒトにおける相同分子がFGF19であるためです。

ヒトFGF20は、アフリカツメガエルのXFGF20の相同分子として初めて同定されました。ショウジョウバエにおいては、Branchlessという分子がこれに相当します。

他のFGFが主に局所的に作用するのに対し、FGF19、FGF21、FGF23は全身性に作用する内分泌因子として機能します。

FGF受容体（FGFR）

哺乳類には、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4の4種類の線維芽細胞増殖因子受容体が存在します。これらの受容体は、細胞外に3つの免疫グロブリン様のドメイン（D1〜D3）、細胞膜を貫通するらせん構造のドメイン、そして細胞内にチロシンキナーゼ活性を持つドメインから構成されます。FGFは受容体の細胞外ドメインであるD2およびD3と相互作用し、特にD3ドメインとの結合がFGFリガンドの特異性を決定する上で最も重要となります。D3ドメインはヘパラン硫酸との結合も担います。D1とD2ドメインの間には、酸性アミノ酸残基がわずかに突出した領域があり、これが自己抑制的な機能を持つことが知られています。この「酸性の箱」と呼ばれる領域は、ヘパラン硫酸結合部位と相互作用することで、FGFが存在しない状況での受容体の活性化を抑制していると考えられています。

選択的スプライシングというメカニズムにより、FGFR1、2、3にはそれぞれb型とc型のバリアント（変異型）が存在します。この多様化によって、細胞表面には合わせて7種類のシグナル伝達可能なFGFRサブタイプが発現されます。各FGFRサブタイプは特定のFGF群と結合しますが、一方、ほとんどのFGFは複数の異なるFGFRサブタイプと結合することが可能です。特にFGF1は、これら7種類すべてのFGFRを活性化できるため、「ユニバーサルリガンド」と呼ばれることもあります。対照的に、FGF7（角化細胞成長因子、KGFとしても知られる）はFGFR2b（KGFR）にのみ結合するという特異性を持っています。

細胞表面におけるシグナル伝達複合体は、一般的に2つのFGFリガンド、2つのFGFRサブユニット、そして1つまたは2つのヘパラン硫酸分子鎖から構成されると考えられています。

発見の経緯

線維芽細胞増殖因子は、1973年にアーメリンによって下垂体の抽出物中から初めて発見されました。その後、ゴスポダロヴィッチらによってウシの脳抽出物からも発見され、試験管内での実験（バイオアッセイ）により線維芽細胞の増殖を促進する能力が確認されました。さらに、同じ脳抽出物を酸性成分と塩基性成分に分けたところ、わずかに構造の異なる2つの化合物が得られ、それぞれ酸性線維芽細胞増殖因子（FGF1）と塩基性線維芽細胞増殖因子（FGF2）と命名されました。FGF1とFGF2はアミノ酸構成が非常に似ていますが、異なる細胞分裂促進因子として認識されました。ヒトFGF2には、低分子量型（LWL）と高分子量型（HWL）の2つのアイソフォームが存在します。低分子量型FGF2は主に細胞質に存在し、細胞自身に作用するオートクリン機構で機能します。一方、高分子量型FGF2は核内に位置し、細胞内部で作用するイントラクリン機構を介して活性を示します。

FGF1とFGF2が単離されて間もなく、別の研究グループがヘパリン結合性のHBGF-1およびHBGF-2を、さらに別のグループが血管内皮細胞を用いたバイオアッセイで細胞増殖作用を示すECGF1およびECGF2をそれぞれ単離しました。これらのタンパク質は、後にゴスポダロヴィッチらが発見した酸性および塩基性FGFと同一であることが確認されました。

多様な機能

FGFは多機能性を持つタンパク質であり、非常に幅広い生理作用を示します。最も代表的な機能は細胞の分裂を促進する分裂促進因子としての働きですが、それ以外にも細胞の挙動を制御したり、形態形成に関わったり、内分泌的な作用を示したりします。多様な種類の細胞に対して様々な効果を発揮するため、「多能性成長因子」や「非特異的（promiscuous）成長因子」と称されることもあります。

生化学や薬理学における「非特異性（promiscuity）」とは、一つの受容体に対して複数の異なる分子が結合し、応答を引き起こす可能性を指す概念です。FGFの場合、4つのFGFRサブタイプが20種類以上のFGFリガンドによって活性化されるという性質がこれに当たります。結果として、FGFは生命の発生過程において、中胚葉の形成、体の前後軸のパターン決定、四肢の形成、神経系の誘導や神経細胞の発生に関与します。また、成熟した組織においては、血管の新生、皮膚細胞（角化細胞）の組織化、傷の修復といった多くの重要な機能を持っています。

脊椎動物と無脊椎動物のいずれにおいても、FGFの機能は発生過程で非常に重要であり、FGFの機能に異常が生じると重篤な発達障害につながることがあります。特にFGF1とFGF2は、血管内皮細胞の増殖を促進し、管状構造へと組織化する、すなわち既存の血管から新しい血管が伸びる「血管新生」を強く促進する働きがあります。この効果は、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）や血小板由来成長因子（PDGF）といった他の血管形成因子よりも高いとされています。

血管の成長促進と同様に、FGFは傷の治癒過程においても重要な役割を果たします。FGF1とFGF2は血管新生と線維芽細胞の増殖を促すことで、傷の初期段階で空間を埋める肉芽組織の形成を助けます。また、FGF7とFGF10（それぞれケラチノサイト成長因子KGFおよびKGF2としても知られる）は、上皮細胞の増殖、移動、分化を刺激することで、損傷した皮膚や粘膜組織の修復を促進します。さらに、これらの因子は組織の再構築において、細胞の特定の方向への移動（走化性）に直接影響を与えます。

FGFは中枢神経系の発達期において、神経細胞の発生、軸索の成長、分化に重要な役割を果たします。加えて、成人の脳の機能維持にも不可欠です。このように、FGFは成長期と成人期の両方で、神経細胞の生存にとって主要な決定因子となります。例えば、成人の脳の海馬における神経細胞の新生は、主にFGF-2に依存しています。また、少なくとも海馬においては、FGF-1とFGF-2がシナプスの柔軟性や、記憶および学習のプロセスの制御に関与していると考えられています。

ほとんどのFGFは細胞から分泌される分泌タンパク質であり、ヘパラン硫酸と結合する性質から、ヘパラン硫酸プロテオグリカンを含む細胞外マトリックスに取り込まれ、近傍の細胞に作用するパラクリン的な働きを示します。しかし、ヘパラン硫酸との結合力が弱いFGF-19サブファミリー（FGF-19、21、23）は、血流などを介して離れた組織（腸、肝臓、腎臓、脂肪組織、骨など）に作用する内分泌的な働きをします。例えば、FGF-19は小腸で産生されますが、FGFR4を発現する肝細胞に作用し、胆汁酸の合成経路における主要な遺伝子を抑制します。また、FGF-23は骨で産生され、FGFR1を発現する腎臓細胞に作用することで、ビタミンDの合成を調節し、結果としてリンやカルシウムの体内のバランスに影響を与えます。

分子構造

HBGF1の結晶構造は既に解明されており、インターロイキン-1β（IL-1β）との構造的な類似性が知られています。どちらのファミリーのタンパク質も、12本のβストランドから構成されるβシート構造を基本としています。

βシート構造自体はよく似ており、それぞれの結晶構造を重ね合わせることができますが、βストランドをつなぐループ領域の構造は必ずしも一致しません（例として、βストランド6と7の間のループは、IL-1βの方がやや長いことが分かっています）。

医薬品としての利用

遺伝子組み換えヒト塩基性線維芽細胞成長因子（rhbFGF）、製品名トラフェルミンは、日本において褥瘡や潰瘍、歯周炎の治療薬として承認されています。

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