脊髄小脳変性症6型

脊髄小脳変性症6型（SCA6）

脊髄小脳変性症6型（SCA6）は、遺伝子の異常によって引き起こされる、脳の一部である小脳などが徐々に障害される病気です。具体的には、第19染色体にあるCACNA1Aという遺伝子に含まれるCAGという特定の配列の繰り返し（リピート）が通常より長くなることで発症します。この病気は、親から子へ常染色体優性遺伝という形式で受け継がれます。

疫学

日本において、SCA6は常染色体優性遺伝性の脊髄小脳変性症全体のうち、およそ20%から30%を占めており、これは脊髄小脳変性症3型（SCA3）に次いで2番目に頻繁に見られる病型です。また、遺伝性の皮質性小脳萎縮症と呼ばれる疾患群の中では、約半数がSCA6によるものと推定されています。

疾患同定の経緯

SCA6は、病気の原因となる遺伝子が見つかる以前は、臨床症状や病理組織の所見に基づいて分類されていました。Greenfieldによる従来の分類では、小脳の機能障害が主な症状である「小脳型」に分類され、特に遺伝性皮質性小脳萎縮症やHolmes型遺伝性失調症として扱われていました。Hardingが常染色体優性遺伝性の脊髄小脳失調症を3つのグループに分けた際には、第Ⅲ群（ADCA-Ⅲ）に分類されました。

SCA6の原因遺伝子の場所（遺伝子座）を特定する上で、日本の研究者である石川欽也氏や水澤英洋氏らが重要な貢献をしました。彼らは、患者さんの家系の情報を集め、遺伝子の目印（マイクロサテライトマーカー）を用いた連鎖解析という手法を用いて研究を進めました。1997年には、日本の遺伝性皮質性小脳萎縮症の15家系を解析した結果、9家系において原因遺伝子の候補領域を第19染色体短腕の13.3cMという比較的狭い範囲に絞り込むことに成功しました。同年、Cheng Chi Lee氏らの研究グループから、CACNA1A遺伝子の特定の場所（最終エクソン）にあるCAGリピートが異常に伸長している脊髄小脳変性症が報告され、SCA6と命名されました。最終的に、石川・水澤両氏らが解析していた9家系も、同様の遺伝子変異を持っていることが明らかになりました。

臨床症状

SCA6の患者さんの多くは、平均すると45歳頃（20歳から60歳代後半まで幅があります）と比較的高齢で発症します。病気の進行は比較的ゆっくりしており、生命に関わるような深刻な症状が出にくい傾向があり、予後は比較的良好とされています。

症状としては、小脳の機能障害によるものが主で、具体的には、ふらつきを伴う歩行障害、手足の協調運動がうまくいかない運動失調、言葉が不明瞭になる構音障害、視線を固定できない眼振などが挙げられます。多くの患者さんでは、これらの小脳性の失調症状がほぼ純粋に現れます。鑑別が必要な疾患としてSCA31がありますが、SCA6はSCA31よりも発症年齢がやや高い傾向があります。

稀ではありますが、小脳以外の症状も見られることがあります。例えば、深部腱反射の異常、足底反射の陽性（バビンスキー反射）、筋肉のつっぱり（痙縮）、振動を感じにくくなる感覚の低下、不随意運動（ジストニアなど）、認知機能の低下、眼球を動かす筋肉の麻痺などです。特に眼振は非常に高頻度に見られる症状です。

SCA6の患者さんの中には、頭の位置を変えたときにめまいや物が揺れて見える動揺視を伴うグループがいることが知られています。これらの症状は、小脳の失調症状よりも早期に出現することもあります。このタイプの患者さんでは、頭位変換時に下向きの垂直性眼振（ダウンビートポジショナル眼振）が見られることが特徴的で、他の脊髄小脳変性症では稀とされています。また、周期的な小脳失調を呈する症例の報告もあり、これは同じCACNA1A遺伝子の異常で起こる周期性失調症2型（EA2）との関連を示唆しています。

運動失調の重症度を評価するSARAというスケールでは、年間1点程度の進行が報告されています。しかし、台湾からの報告では年間2点程度進行するなど、研究によって差も見られます。アメリカの大規模研究では、歩行障害が出現した年を発症年齢と定義し、それ以前に現れることがある眼球運動障害は発症としてカウントしないという方法が取られています。SCA6の症状は純粋な小脳性運動失調が多いことから、国際的な分類においても比較的純粋な小脳性運動失調症に分類されています。

画像検査

脳のMRI検査では、特徴的に小脳、特に小脳虫部の上部や小脳皮質に強い萎縮が見られます。一方で、脳幹や大脳の萎縮は比較的軽度か、ほとんど見られないことが多いです。SPECTという脳の血流を調べる検査では、小脳の血流が低下していることが確認されており、小脳の血流低下の程度と構音障害の重症度に関連があるという報告があります。また、運動失調の重症度を示すSARAスコアと小脳の萎縮の程度がよく相関するという報告もあります。

遺伝子検査

SCA6は、P/Q型電位依存性カルシウムチャネルの主要な構成要素であるCav2.1というタンパク質を作るCACNA1A遺伝子のCAGリピートが異常に伸長することで発症します。これは「ポリグルタミン病」と呼ばれる疾患群の一つです。CAGリピートの部分は、Cav2.1タンパク質の細胞内部分にあるポリグルタミン鎖として翻訳されます。CACNA1A遺伝子は様々な神経細胞で働いていますが、特に小脳のプルキンエ細胞で活発に働いています。

正常なCACNA1A遺伝子では、CAGリピートの回数は4回から19回ですが、SCA6の原因となる変異遺伝子では19回から33回に伸長しています。他のポリグルタミン病と比較すると、SCA6のCAGリピート伸長数は比較的短いのが特徴です。日本人では、欧米人に比べてCACNA1A遺伝子の末端部分のCAGリピートが長い傾向があり、これが日本にSCA6患者が多い理由の一つと考えられています。

一般的にポリグルタミン病では、CAGリピートの数が長いほど発症年齢が若くなる傾向があり、また世代を経るごとにリピート数が増加し、症状が重くなったり発症年齢が早まったりする「表現促進現象」が見られます。SCA6においてもCAGリピート数と発症年齢には逆の相関が見られますが、世代間でリピート数が大きく変化することは少なく、表現促進現象は目立ちません。ただし、同じCAGリピート数であっても、他のCAGリピート病（例えばSCA3）と比較すると、発症年齢の個人差が大きいことが知られています。SCA6では、リピート数だけで発症年齢を完全に予測することは難しいとされています。

また、同じCAGリピート病であるSCA3では、リピート数と病気の期間によって多彩な臨床症状がある程度説明できますが、SCA6ではリピートの長さと臨床症状の関連はそれほど強くありません。

病理

病理学的な特徴としては、小脳のプルキンエ細胞という特定の神経細胞が選択的に変性し、数が減ってしまうことが挙げられます。残ったプルキンエ細胞には、神経の突起の変性や、 torpedo と呼ばれる非特異的な変性所見が見られます。これらの変化は、小脳の虫部や前葉で特に顕著です。小脳の顆粒細胞や下オリーブ核にも軽度の変性が見られるとの報告もあります。

プルキンエ細胞の変性により小脳が萎縮し、プルキンエ細胞層にアストロサイトという細胞が増加する「ベルグマングリア増生」が認められます。

変異したCACNA1Aタンパク質は、プルキンエ細胞の中で塊（封入体）を作るのが観察されます。この封入体は、変異タンパク質の特定の抗体や、長いポリグルタミン鎖に対する抗体で染色されますが、ユビキチンに対する抗体では染色されにくいです。他のポリグルタミン病では封入体が細胞の核内に見られることが多いのに対し、SCA6では主に細胞質や、神経の突起の根元付近に見られます。

近年、これらの封入体とは別に、p62というタンパク質に陽性となる細胞質内の封入体が、SCA6患者さんの小脳歯状核や下オリーブ核の神経細胞に見られることが報告されました。p62は、ユビキチン化されたタンパク質がマクロオートファジーという細胞内の分解システムで処理される過程に関わるタンパク質です。このことから、SCA6ではタンパク質分解システムの異常がp62陽性封入体の形成に関わっている可能性が考えられています。

これまでの病理学的検討では、小脳だけでなく、大脳皮質、視床、中脳、橋、延髄など、小脳以外の部位にも神経変性が見られるという報告も増えており、病変がプルキンエ細胞に限定されているという従来の考え方は変わりつつあります。

病態

SCA6の病気のメカニズムとしては、他のポリグルタミン病と同様に、「毒性機能獲得（gain of toxic function）」という考え方が有力です。これは、CAGリピートが伸長した異常なCACNA1Aタンパク質が、本来のタンパク質の機能とは無関係に、神経細胞に対して毒性を持つというものです。ポリグルタミン病に共通する病態としては、神経細胞の代謝障害や、グリア細胞による神経炎症が知られています。

神経細胞の代謝障害には、伸長したポリグルタミン鎖の凝集や毒性、タンパク質の品質管理異常、遺伝子の転写障害、細胞内のカルシウムバランスの異常、細胞の骨格や物質輸送の障害、ミトコンドリアの機能異常、RNAの毒性などが関わっていると考えられています。

正常な状態では、CACNA1Aタンパク質のC末端にあるポリグルタミン部分が切断され、その断片が細胞の核に移行することが知られています。しかし、ポリグルタミン鎖が長くなった異常なCACNA1Aタンパク質は、細胞質や核内で封入体を形成し、これがプルキンエ細胞を変性させると考えられています。一方で、CACNA1A遺伝子にCAGリピート伸長を導入したマウスモデルでは、プルキンエ細胞におけるカルシウムチャネルの機能に異常が見られなかったという報告もあり、チャネル機能の変化が病態にどの程度関わるかはまだ議論の余地があります。

動物モデル

SCA6の病態を研究するために、伸長したCAGリピート配列を持つマウスモデルが作られています。このマウスは、SCA6患者さんに見られる運動障害やプルキンエ細胞の変性といった特徴をよく再現しており、病気のメカニズム解明や治療法開発に用いられています。このモデルマウスでは、プルキンエ細胞の変性が起こる前からミクログリアという免疫細胞が活性化していることが観察されており、病態に神経炎症が関わっている可能性が示唆されています。

さらに、神経炎症に関わるToll様受容体のアダプター分子であるMyD88の遺伝子を欠損させたマウスとSCA6モデルマウスをかけ合わせたマウスでは、SCA6モデルマウス単独よりも運動障害が軽度であったことから、Toll様受容体に関連するシグナル経路を抑制することが、病態の改善につながる可能性が考えられています。

アレリック疾患（Allelic disorder）

SCA6、周期性失調症2型（EA2）、家族性片麻痺性片頭痛1型（FHM1）は、いずれも同じCACNA1A遺伝子の異常によって引き起こされる病気であり、アレリック疾患と呼ばれます。EA2の患者さんの約半数は片頭痛を合併し、FHM1の患者さんの多くは、発作時に眼振を伴う小脳失調などの症状を示すことがあります。さらに、SCA6の中には周期性失調症として発症する例や、EA2の家系内で進行性の失調症が見られる例も報告されており、これら三つの病気の間で臨床症状に重なりがあることが知られています。

遺伝子の異常の仕方と症状の現れ方（遺伝子型表現型連関）を見ると、SCA6はCAGリピートの伸長が原因です。EA2は、CAGリピート以外の部分で、遺伝子の読み枠が変わってしまうような欠失や挿入、あるいはタンパク質の合成が途中で終わってしまう終止コドンへの変化を伴うミスセンス変異により、不完全なタンパク質が作られることが多いとされています。一方、FHM1の場合は、主にミスセンス変異による1つのアミノ酸の置き換えが原因であることが多いとされています。

トピックス

バイオマーカーの必要性:
SCA6の治療法の臨床試験を行う上で、客観的な効果判定が課題となっています。運動失調の重症度スケールであるSARAを用いて効果を評価した場合、薬の効果量を50%と仮定して必要な被験者数を計算すると、統計学的に有意な差を見出すためには、それぞれ301名の治療群と偽薬群、合計602名という非常に多くの人数が必要になると試算されました。この結果は、従来の神経学的所見よりも、より鋭敏に病気の進行や治療効果を捉えることができるバイオマーカーがなければ、SCA6に対する治療介入試験を実施することが難しいことを示唆しています。

転写因子α1ACT説:
CACNA1A遺伝子は、P/Q型電位依存性カルシウムチャネルの主要サブユニットだけでなく、α1ACTという転写因子もコードしていることが知られています。このα1ACTという転写因子に含まれるCAGリピートの増大がSCA6の原因であるという別の学説も提唱されています。この学説に基づき、α1ACTの翻訳を抑制するマイクロRNAをSCA6モデルマウスの脳に導入する遺伝子治療を行ったところ、運動失調が改善したという研究結果が報告されています。

SCA6とSCA31の合併例:
稀なケースですが、SCA6とSCA31という異なる脊髄小脳変性症を合併して発症した例が報告されています。このような合併例では、発症年齢が早く、症状が急速に進行するという特徴が見られました。

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