脊髄小脳変性症

脊髄小脳変性症(SCD)とは？

脊髄小脳変性症(Spinocerebellar Degeneration, SCD)は、小脳、脳幹、脊髄の神経細胞が徐々に破壊され、運動失調を主な症状とする神経疾患の総称です。1976年以降、特定疾患に指定されており、介護保険の特定疾病にも該当します。主な症状は、歩行困難、手足の震え、言葉が不明瞭になることなどです。発症年齢や症状には個人差があり、ゆっくりと進行していくのが特徴ですが、進行速度には個人差があります。遺伝性のものと非遺伝性のものがあり、遺伝性のものはさらに複数の型に分類されます。

SCDの歴史と分類

SCDの疾患概念は、1863年にフリードライヒが遺伝性運動失調症として報告したフリードライヒ運動失調症に端を発します。その後、様々な臨床像や病理所見を持つ疾患が報告され、分類は複雑化していきました。1954年、Greenfieldは病理学的に小脳型、脊髄小脳型、脊髄型の3基本型に分類し、臨床所見との整合性を図りました。1982年にはHardingが成人発症型の常染色体優性遺伝性SCDを4型に分類するなど、分類体系は時代とともに進化してきました。日本では厚生労働省の運動失調調査研究班が診断基準を作成しており、原因遺伝子が解明されるにつれ、遺伝子に基づく分類も用いられるようになっています。

SCDは、遺伝性と非遺伝性(孤発性)に大別されます。

孤発性SCD

非遺伝性のSCDは、多系統萎縮症(MSA)、孤発性皮質小脳変性症(CCA)、その他の症候性小脳変性症に分類されます。MSAは、かつてはオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)、線条体黒質変性症(SND)、シャイ・ドレーガー症候群(SDS)と呼ばれていましたが、グリア細胞内にGCIという封入体が共通して認められることから、疾患概念が統一されました。CCAは成人発症で純粋小脳失調を示しますが、単一疾患としては未確立であり、病因は多様です。症候性SCDは、アルコール、薬剤、中毒、内分泌異常、腫瘍、感染症、ビタミン欠乏、免疫介在性疾患など、様々な原因で起こりうる二次的な小脳変性です。

遺伝性SCD

遺伝性SCDは、優性遺伝と劣性遺伝があり、原因遺伝子によってさらに多くの型に分類されます。欧米では劣性遺伝が多いですが、日本では優性遺伝が圧倒的に多いです。2009年時点で31型まで報告されており、原因遺伝子の発見により、SCA1、SCA2、SCA3など、具体的な型への分類が進んでいます。代表的な遺伝性SCDには、SCA1、SCA2、SCA3(マチャド・ジョセフ病)、SCA6、SCA31、DRPLA(歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症)、フリードライヒ運動失調症(FRDA)、ビタミンE欠乏性失調症(AVED)、EAOH(眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性小脳失調症)などがあります。日本ではマチャド・ジョセフ病(SCA3)の患者が最も多いとされています。

各病型の特徴

遺伝性SCDの各型は、発症年齢、症状、病理学的特徴、遺伝子異常などが異なります。例えば、SCA1はataxin-1遺伝子のCAGリピート伸長が原因で、比較的若年発症で、小脳性運動失調に加え、眼球運動障害、錐体路・錐体外路症状などを伴います。SCA2はataxin-2遺伝子のCAGリピート伸長が原因で、小脳性運動失調に加え、緩徐眼球運動、腱反射低下などが特徴です。SCA3(マチャド・ジョセフ病)はataxin-3遺伝子のCAGリピート伸長が原因で、小脳失調に加え、錐体外路症状、末梢神経障害などを伴います。SCA6はCACNA1A遺伝子のCAGリピート伸長が原因で、比較的遅発性で純粋小脳失調を呈することが多いです。SCA31はBEAN/TK遺伝子のリピート伸長が原因で、高齢発症で緩徐に進行する純粋小脳失調です。DRPLAはatrophin-1遺伝子のCAGリピート伸長が原因で、発症年齢によって症状が異なり、若年発症ではミオクローヌスてんかんを、高齢発症では小脳失調と舞踏運動を呈することが多いです。FRDAはfrataxin遺伝子の異常が原因です。AVEDはα-トコフェノール転移蛋白遺伝子の変異が原因で、ビタミンEの補充療法が有効です。

分子病態

遺伝性SCDの多くは、CAGリピート伸長によるポリグルタミン病、または非翻訳領域リピート伸長によるRNAリピート病に分類されます。ポリグルタミン病では、異常ポリグルタミン鎖が神経毒性を示し、神経細胞内に封入体を形成して神経変性を引き起こします。RNAリピート病では、伸長RNAが核内RNA凝集体を形成し、核内蛋白制御異常をもたらします。点変異や欠失変異も原因となる場合があります。

診断と治療

SCDの診断は、詳細な病歴聴取、[神経学]]的検査、画像検査(MRIなど)、遺伝子検査などによって行われます。治療法は疾患特異的ではありませんが、運動失調に対する薬物療法(TRH製剤など)、パーキンソン症候群に対する薬物療法、自律神経症状に対する薬物療法、リハビリテーション]などが行われます。AVEDは[[ビタミンE補充で治療可能です。

予後と社会的影響

SCDの予後は疾患によって異なりますが、一般的には緩徐に進行し、長期間にわたって症状が続きます。介護が必要になる場合もあります。SCDは希少疾患ですが、木藤亜也さんの日記を基にした『1リットルの涙』が社会に大きな影響を与えました。

まとめ

SCDは多様な臨床像と病態を示す神経疾患です。近年、遺伝子レベルでの研究が進み、疾患の分類、病態解明、診断、治療法開発が進展しています。しかしながら、多くの疾患において根治的な治療法はまだ確立されておらず、対症療法が中心となっています。今後の研究により、より有効な治療法が開発されることが期待されます。

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