MyD88

MyD88（myeloid differentiation factor 88）

MyD88は、自然免疫系において中心的な役割を果たす細胞内アダプタータンパク質です。 Toll様受容体（TLR）やインターロイキン-1ファミリーサイトカイン受容体など、病原体の成分や生体内の危険シグナルを感知する様々な受容体の下流に位置し、これらの受容体が活性化された際にそのシグナルを細胞内部へと伝達する役割を担います。このシグナル伝達経路は、免疫応答の開始に不可欠です。

構造的特徴

MyD88タンパク質は、その機能に不可欠な3つの主要なドメインから構成されています。タンパク質のN末端側にはデスドメイン（アミノ酸残基54-109）があり、これは他のタンパク質との特異的な結合を介してシグナル伝達複合体の形成に関与します。中央部には中間ドメイン（アミノ酸残基110-155）が存在し、これは他のアダプター分子との相互作用を媒介する可能性があります。そしてC末端側にはTIR（Toll/IL-1 receptor）ドメイン（アミノ酸残基155-296）があり、このドメインがTLRなどの受容体の細胞内部分に結合し、シグナルの認識と受容体からの切り離しを行います。特に、デスドメインはIRAK（IL-1 receptor-associated kinases）と呼ばれるキナーゼ群と相互作用し、Myddosomeと呼ばれるシグナル伝達複合体を形成することで、下流への情報伝達を開始させます。

免疫系における機能

ヒトにおいては、TLRの他にもNLR、RLR、CLRといったパターン認識受容体が知られていますが、TLRは特に病原体認識において重要であり、現在までに10種類以上が同定されています。これらTLRのうち、TLR3とTLR4の一部を除く大部分は、MyD88を介したシグナル伝達経路を利用して細胞応答を誘導します。MyD88を介する経路は、転写因子NF-κBの活性化を引き起こし、炎症性サイトカインやケモカインなどの遺伝子発現を促進します。一方、TLR3はMyD88ではなくTRIFという別のアダプタータンパク質を介してシグナルを伝え、主にI型インターフェロンの産生に関与するなど、MyD88とは異なる応答を誘導します。

MyD88を介したシグナル伝達は、自然免疫応答の惹起に極めて重要です。例えば、マクロファージなどの細胞において、この経路が活性化されることで、病原体を排除するための炎症性サイトカインが大量に産生されます。さらに、MyD88シグナルは獲得免疫応答の誘導にも重要な役割を果たします。樹状細胞のような抗原提示細胞においてMyD88シグナルが活性化されると、抗原提示能力や共刺激分子の発現が増強され、ナイーブT細胞の活性化が強力に促進されます。また、B細胞におけるMyD88シグナルの活性化は、T細胞との効果的な相互作用を促し、抗体産生能を持つ形質細胞への分化を促進することが知られています。このように、MyD88は自然免疫のみならず、獲得免疫や抗体産生といった適応免疫応答をも正に制御する鍵となる分子です。

MyD88欠損症

MyD88の機能が遺伝的に損なわれるMyD88欠損症は、極めてまれな先天性免疫不全症の一つです。これは常染色体劣性遺伝の形式で遺伝し、特に獲得免疫系が未熟な乳幼児期において、肺炎球菌などの細菌による重症かつ侵襲的な感染症（例：化膿性髄膜炎、敗血症、骨髄炎）を起こしやすいという特徴があります。海外からの報告は20例以上にのぼりますが、日本国内からの報告はこれまでにありません。幸いなことに、この疾患における易感染性は年齢と共に軽減する傾向があり、8歳以降の感染症による死亡や、14歳以降での重症感染症はほとんど報告されていません。治療としては、学童期まではペニシリン系抗菌薬やST合剤による予防的な内服、あるいは定期的な免疫グロブリン補充療法が有効と考えられています。また、肺炎球菌ワクチン接種も感染予防のために重要視されています。

神経変性疾患との関連

近年の研究により、中枢神経系における免疫系の活性化、特に炎症反応が神経変性疾患の発症や進行に深く関与していることが明らかになりつつあります。脳における急性炎症は、病原体の除去や組織修復といった保護的な側面も持ちますが、アルツハイマー病やパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症といった神経変性疾患では、炎症が慢性化し、不可逆的な神経細胞の損傷や消失につながることが報告されています。脳の主要な免疫細胞であるミクログリアは、神経炎症において中心的な役割を担います。ミクログリアが病原体由来の分子パターンや、損傷を受けた神経細胞から放出される内因性分子をTLRなどを介して認識すると、自然免疫応答が強力に活性化され、神経毒性を持つ炎症性メディエーターが放出されます。特に、TLR2とMyD88を介したシグナル経路が、神経変性疾患における共通の病態メカニズムとして神経細胞死に関与している可能性が指摘されています。実際に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症6型など、様々な神経変性疾患においてTLR-MyD88シグナルの活性化が病態に寄与するという研究結果が蓄積されています。

創薬標的としての可能性

MyD88は、その免疫応答における中心的な役割から、様々な疾患の治療標的として注目されています。慢性閉塞性肺疾患（COPD）や、インターフェロン応答異常を伴うCOVID-19の治療薬として、MyD88を標的とした薬剤の開発が進められています。また、全身性エリテマトーデス（SLE）においてもMyD88は重要な病態関連分子であり、MyD88を遺伝的に欠損させたSLEモデルマウスでは、自己免疫による腎炎（ループス腎炎）の発症が抑制され、生存期間が延長することが報告されています。さらに、多発性硬化症（MS）のような自己免疫性神経疾患においても、MyD88はT細胞、B細胞、血液脳関門、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリアなど、病態に関わる多様な細胞において重要な役割を果たしており、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルにおいてMyD88を欠損させると病気の発症が完全に抑制されることが示されています。これらの研究成果は、MyD88が広範な炎症性疾患や自己免疫疾患、さらには神経変性疾患に対する新たな治療戦略の標的となりうる可能性を示唆しています。

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