薗頭カップリング

薗頭カップリング反応：芳香族アセチレン合成の簡便な手法

薗頭カップリング（Sonogashira coupling）反応は、末端アルキンとハロゲン化アリールからアルキニル化アリール（芳香族アセチレン）を合成する、有機合成化学において非常に重要なクロスカップリング反応です。パラジウム触媒と銅触媒、そして塩基の存在下で室温でも効率的に進行するため、様々な芳香族アセチレン誘導体の合成に広く利用されています。

反応の起源と発展

この反応の原型は、1963年に報告されたカストロ反応に見られます。カストロ反応では、銅塩を当量もしくは過剰量用いて末端アルキンとハロゲン化アリールを結合させていました。その後、パラジウム触媒を用いた同様の反応も報告されました。しかし、1975年に薗頭健吉氏らのグループが、アミン溶媒中、銅塩とパラジウム錯体を同時に作用させることで、室温下でも効率的に薗頭カップリング反応が進行することを発見しました。この発見により、芳香環とアルキンを簡便に結合させる手法として、薗頭カップリング反応は有機合成化学の現場で広く利用されるようになりました。

触媒と反応条件

薗頭カップリング反応は、通常、0価の[パラジウム]]錯体と銅]ハロゲン化物の2種類の[触媒を必要とします。パラジウム錯体は、有機ハロゲン化物を活性化するために、炭素-ハロゲン結合へ酸化的付加します。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム]などが一般的に使用されますが、ジクロロビス(トリフェニル[ホスフィン)パラジウム]のような[パラジウム][錯体も使用可能です。反応系中で末端アルキンによりパラジウム]種に還元されるためです。[銅]ハロゲン化物は、末端[アルキンと反応して[[銅]アセチリドを生成し、カップリング反応の活性種となります。

溶媒としては、塩基としての役割も兼ねるジエチルアミンやトリエチルアミンなどが用いられます。基質の溶解性が悪い場合は、THFやジエチルエーテルなどの補助溶媒を加えることもあります。反応温度は、原料の反応性によって異なり、室温で進行する場合もあれば、加熱が必要な場合もあります。

反応性と基質

原料となるアセチレン誘導体については、プロピオール酸エステルなど、電子求引基が結合していると反応性が低下することが知られています。一方、ハロゲン化アリールは、電子求引基が結合していると反応性が向上し、脱離するハロゲン元素の周期が小さいほど反応性は低くなります。さらに、ヘック反応と同様に、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン化合物などの配位子を添加したり、配位子を有するパラジウム触媒を使用することで、反応を活性化することができます。

反応機構

薗頭カップリング反応の機構は、一般的に以下のステップから構成されると考えられています。まず、ハロゲン化アリールが0価のパラジウムに酸化的付加します。次に、ハロゲンとアルキンとの配位子交換が起こり、最後に、生成物であるアルキニル化アリールの還元的脱離によって0価のパラジウムが再生し、触媒サイクルが形成されます。銅触媒は、クプラートの形成によって末端アセチレンを活性化させ、パラジウム上への導入を円滑にする役割を果たしています。

応用と発展

薗頭カップリング反応は、末端アルキンとハロゲン化ビニルからエンインを得る場合にも用いられます。近年では、触媒や反応系の改良、銅を用いない手法、水中で行う手法なども報告されており、現在も活発な研究開発が続けられています。この反応は、医薬品、材料科学、有機電子材料などの分野で幅広く応用されています。 今後も、より効率的で環境に優しい手法の開発が期待されています。

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