遺伝薬理学

遺伝薬理学（いでんやくりがく、Pharmacogenetics）とは、個々人の遺伝的な違いが薬の効き方や副作用の出方にどのように影響するかを研究する学問分野です。具体的には、薬物が体内でどのように代謝・分布・作用するかに関わる遺伝子の個人差を調べ、それに基づいて薬物応答性の違いを理解しようとします。この分野は、しばしばゲノム薬理学（Pharmacogenomics）と同義に用いられ、遺伝子、遺伝子産物、そしてこれらの発現や機能の多様性を体系的に解析することで、薬物に対する個人の反応や薬物の体内での挙動に関連する遺伝的な要因を探求しています。

過去には、特に腫瘍学の分野において、「遺伝薬理学」が生殖細胞系列の変異（例えば、薬物代謝酵素をコードする遺伝子の一塩基多型）の研究を指し、「ゲノム薬理学」が体細胞の腫瘍化に伴う変異（例えば、抗がん剤の効果を変える腫瘍遺伝子の変異）の研究を指すといった使い分けがされることもありましたが、現在では区別なく用いられることが多いです。

臨床的意義

遺伝薬理学への臨床的な関心の大部分は、医薬品の安全性を高めることに向けられています。特に、薬物の代謝や輸送に関わる遺伝子における個人差は、薬物応答性の違いに大きく寄与します。遺伝薬理学的検査が広く普及することで、個々の患者に合わせた最適な薬物療法が実現し、処方の安全性と有効性が大幅に改善されると期待されています。

実際、薬物有害反応（Adverse Drug Reactions, ADR）は世界的に大きな医療課題です。例えば米国では、ADRが原因で年間十数万人が死亡し、二百万件以上の深刻な健康被害が発生していると報告されています。入院患者全体の数パーセントが入院の原因としてADRを経験しており、新薬が市場から撤退する原因の約4%を占め、医療費の増大という社会的な負担にもつながっています。ADRに関与する多くの薬が、個人差の大きい代謝酵素によって処理されることが示唆されており、遺伝薬理学はこれらのリスクを予測し、回避するための重要な手段となり得ます。

応用例

遺伝薬理学は、薬物の有効性向上や毒性の回避など、様々な臨床場面で応用されています。

薬物有効性の改善

血液凝固を抑える薬であるクロピドグレル（プラビックス）は、世界でも有数の売上を誇る薬剤ですが、その効果には患者間で大きな個人差があります。ゲノムワイド関連解析により、この薬を十分に活性化できない患者には、CYP2C19という遺伝子の特定の変異が関連していることが明らかになりました。冠動脈ステント留置後に投与されるこの薬の効果が不十分な場合、ステント血栓という重篤な合併症（心臓発作や突然死の原因）を引き起こすリスクが高まります。CYP2C19遺伝子変異がステント血栓のリスクに関与することが判明したため、一部の医療機関では、ステント留置前の患者に対してCYP2C19遺伝子型検査を実施し、治療薬の選択に役立てています。

栄養素応答性の理解

薬物だけでなく、栄養素に対する反応にも遺伝的要因が関わることが分かっています。例えば、イスラエル工科大学の研究では、ビタミンEの心血管疾患リスクに対する効果が、ハプトグロビン（Haptoglobin）という遺伝子の型によって異なる可能性が示されました。ハプトグロビン2-2型を持つ糖尿病患者ではビタミンEがHDL（いわゆる「善玉コレステロール」）の機能を高め、心血管疾患リスクを低下させる可能性がある一方、ハプトグロビン2-1型を持つ患者では逆にビタミンEがHDL機能を低下させ、心血管疾患を引き起こすリスクを高める可能性が報告されています。

抗癌剤治療における毒性の回避

臨床腫瘍学の分野でも遺伝薬理学への関心が高まっています。多くの抗癌剤は治療効果を示す濃度範囲が狭く、薬物を効率的に解毒・代謝する能力が低い患者では、生命を脅かす重篤な副作用が発生するリスクがあります。例えば、DPD、UGT1A1、TPMT、CDA、CYP2D6といった遺伝子の特定の変異は、それぞれ5-FU/カペシタビン、イリノテカン、メルカプトプリン/アザチオプリン、ゲムシタビン/カペシタビン/AraC、タモキシフェンなどの主要な抗癌剤に対する感受性や毒性リスクに影響することが知られています。遺伝子型検査を実施するかどうかは、検査にかかる費用と、遺伝子型に基づいて適切な治療を選択することで避けられる無効な治療や重篤な副作用によるコストを比較検討して判断されます。表現型（体内の代謝能力など）を直接測定するアプローチも、コスト効率の良い方法として有用です。

研究の進展

近年、ゲノム解析技術の目覚ましい発展により、膨大なゲノム情報が得られるようになりました。これにより、特定の遺伝子だけでなく、ゲノム全体の多様性と薬物応答性の関連を網羅的に研究することが可能になっています。末梢血や唾液から容易にDNAを採取し、高精度な遺伝子型決定が行えるようになったため、大規模な臨床研究における遺伝子解析も現実的になり、遺伝薬理学研究はさらに加速しています。

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