齧作用

齧作用（Trogocytosis）

齧作用（げつさよう、Trogocytosis）とは、古代ギリシャ語で「齧る」を意味する言葉に由来し、リンパ球（T細胞、B細胞、NK細胞など）をはじめとする細胞が、結合している他の細胞、特に抗原提示細胞などから、その表面に存在する分子や細胞膜の断片を自らの細胞表面に取り込むプロセスを指します。

この分子の受け渡しは、細胞間の結合面に形成される「免疫シナプス」と呼ばれる構造や、膜の変形を通じて行われると考えられています。これは、細胞が他の細胞の一部を「齧り取る」ようなイメージで捉えられることから、この名前が付けられました。

発見の経緯

齧作用の存在が最初に示唆されたのは、1970年代後半に行われた複数の研究によるものです。これらの研究では、T細胞の表面に、通常は他の細胞に存在する主要組織適合性複合体分子（MHC）などの分子が検出されました。その後、緑色蛍光タンパク質（GFP）で標識したMHC分子がT細胞に取り込まれる様子や、蛍光プローブで標識された細胞膜断片が抗原と共にT細胞に捕捉される現象が観察され、細胞膜の断片が他の細胞へ移行している可能性が強く示されました。

関与する細胞

齧作用は、T細胞、B細胞、NK細胞といったリンパ球で最初に報告されました。これらの細胞では、T細胞受容体（TCR）やB細胞受容体（BCR）が、抗原提示細胞上の抗原を認識することでこのプロセスが誘発されることがあります。

リンパ球以外では、多形核白血球（PMN）でも齧作用が起こり、これが抗体依存性細胞傷害（ADCC）の活性化に関与することがわかっています。また、単球や樹状細胞でもこの現象は観察されます。

さらに、免疫系以外の細胞間でも同様の膜断片の移動が確認されており、例えば精子と卵母細胞の間での膜融合に関わる可能性も示唆されています。近年では、脳内のミクログリアのようなマクロファージが神経細胞の一部を除去する際にも、この用語が用いられることがあります。

齧作用のメカニズム

齧作用は、提示細胞から受領細胞への細胞膜断片の直接的な移動を伴います。これは、細胞から分泌されるエクソソームのような小胞を細胞が取り込むプロセスとは異なると考えられています。むしろ、細胞間の強固な結合（免疫シナプスなど）や、それに伴う膜の物理的な変形によって、受領細胞が提示細胞の細胞膜ナノチューブや断片を引きちぎるようにして分子を獲得する可能性があります。

齧作用は、TCRやBCR、NK細胞の受容体、あるいはFc受容体など、様々な細胞表面受容体の活性化シグナルによって特異的に誘導されることがあります。

受け渡される分子の種類は多岐にわたりますが、多くは細胞膜に埋め込まれた、あるいは膜に結合したタンパク質です。例えば、ヒトのリンパ球が、他の細胞から癌との関連も指摘されているH-Rasというタンパク質を獲得する現象が報告されています。この獲得は細胞間の接触に依存しており、獲得したH-Rasがリンパ球のERKシグナル経路を活性化し、インターフェロン-γやTNF-αといったサイトカインの分泌増加、増殖促進、さらには標的細胞への傷害能力向上といった重要な機能変化を引き起こすことが実験的に示されています。

生理学的影響

齧作用は、主に二つのメカニズムで細胞の機能に影響を与えます。

1. 分子の獲得による機能変化: 分子を受け取った細胞（受領者）が、通常は持たない分子を獲得し、それによって新たな機能を発現したり、既存の機能が調節されたりします。例えば、獲得した調節分子がリンパ球の遊走能力や活性を変化させることがあります。また、高エネルギーな脂質を含む膜断片の獲得は、細胞の増殖能力に寄与する可能性も考えられます。
2. 分子の剥奪による機能変化: 分子を与えた細胞（贈与者）が、表面分子を失うことで、その後の細胞間相互作用や機能が変化します。

リンパ球や樹状細胞における主な生理機能としては、以下が報告されています。

抗原ペプチド-MHC複合体を獲得した細胞傷害性Tリンパ球が、その抗原に特異的な他の細胞傷害性Tリンパ球によって排除される現象（「兄弟殺し」と呼ばれる）。
抗原ペプチド-MHC複合体を獲得したヘルパーTリンパ球が、自身の活性化を抑制する負のフィードバックに関わること。
T細胞によって抗原ペプチド-MHC複合体を失った樹状細胞が、T細胞応答の親和性成熟に影響を与えること。
T細胞が樹状細胞上の共刺激分子を獲得し、樹状細胞側のT細胞活性化能力を低下させることによる、T細胞応答の抑制。
樹状細胞間で抗原が齧作用によって移行し、記憶T細胞の再活性化を促進する一方、ナイーブT細胞の応答が抑制される現象。
樹状細胞間の抗原移行が、臓器移植における拒絶反応に関与する可能性。

治療への応用と研究ツール

齧作用の理解は、疾患治療や研究ツールの開発にも繋がっています。

例えば、癌治療に用いられる治療用抗体の場合、単球などが齧作用によって腫瘍細胞表面の抗体-抗原複合体を取り除いてしまうことがあり、これが腫瘍細胞が治療から逃れるメカニズムの一つとなることがあります。この現象を考慮し、抗体の投与量を調整することで治療効果を高められる可能性が研究されています。

また、特定の抗体を介して、治療効果を持つ分子を細胞間で移行させる試みも行われています（例：エプラツズマブによるB細胞からの分子移行）。

齧作用を利用した研究ツールとして、「TRAPアッセイ（TRogocytosis Analysis Protocol）」があります。これは、細胞が他の細胞から蛍光標識された分子を「齧り取る」能力を測定することで、特定の抗原を認識するT細胞やB細胞を同定、解析、分離する手法です。このアッセイは、フローサイトメーターなどの機器が必要ですが、比較的安価で、短時間かつ容易に実施できる利点があり、感染症、癌、自己免疫疾患などにおける免疫応答の研究に応用されています。

関連する概念

齧作用は、食作用（Phagocytosis：比較的大きな粒子や細胞全体を取り込む）や、傍細胞貪食（Entosisや他の細胞が細胞内に取り込まれる現象）とは異なるメカニズムですが、他の細胞から物質を獲得するという点で類似性も指摘されています。

これらの知見は、免疫細胞間の複雑な相互作用や、それが生体応答、疾患、そして治療にどのように関わるかを理解する上で、重要な示唆を与えています。

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