抗体依存性細胞傷害

抗体依存性細胞傷害（ADCC）

概要

抗体依存性細胞傷害（ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）とは、標的となる細胞の表面に結合した抗体が、免疫細胞（エフェクター細胞）を呼び寄せ、その標的細胞を破壊する免疫機構です。具体的には、抗体の特定の部分（Fc領域）が、ナチュラルキラー（NK）細胞、マクロファージ、好中球、好酸球といったエフェクター細胞の表面にあるFc受容体と結合することで引き起こされます。これは、獲得免疫が確立された後で見られる細胞性免疫応答の一つであり、特にII型アレルギー反応などにも関与することが知られています。

体液性免疫の中心である抗体が、感染症の抑制に寄与するメカニズムの一つとしてADCCは機能します。古くからNK細胞とIgG抗体の連携が注目されてきましたが、大型寄生虫に対して好酸球がIgE抗体を介して細胞傷害を発揮する能力なども確認されています。ADCCは、抗体が表面に結合した細胞に対する免疫反応であり、最終的には感染した細胞や異物細胞の溶解、つまり細胞死をもたらすと考えられています。近年、特にがん細胞の治療におけるADCCの重要性が認識され、その詳細なメカニズムの解明が医学研究者の間で大きな関心を集めています。

主要な細胞とメカニズム

ADCCに関与する主要なエフェクター細胞には、NK細胞や好酸球などが挙げられます。

NK細胞によるADCC

典型的なADCCでは、抗体によるNK細胞の活性化が起こり、免疫制御が複雑に進展します。NK細胞は細胞表面にFcγ受容体を持っており、中でも一般的なのはCD16（FcγRIII）です。この受容体が、ウイルスに感染した細胞などの標的細胞表面に結合したIgG抗体のFc領域と結合します。Fc受容体と抗体の結合がトリガーとなり、NK細胞はパーフォリンやグランザイムといった細胞傷害性タンパク質を放出します。これらの分子が標的細胞の細胞膜を傷つけ、細胞死（溶解）を誘導することで、例えばウイルスが体内に広がるのを防ぎます。

ウイルスが細胞内で複製されると、ウイルスの構成成分の一部が感染細胞の表面に現れることがあります。これに対し、体内で産生された抗体が結合します。この抗体に、Fcγ受容体を持つNK細胞が結合することで活性化され、感染細胞を効果的に破壊するわけです。

好酸球によるADCC

蠕虫のような大型の寄生虫は、免疫細胞による貪食（細胞が異物を取り込むこと）が難しく、また好中球やマクロファージが放出する物質に対しても比較的耐性を持つ外皮を備えています。このような寄生虫に対しては、IgE抗体が表面を取り囲むように結合します。すると、好酸球が持つIgEのFc受容体（FcεRI）がこのIgEを認識し結合します。FcεRIと、寄生虫に結合したIgEのFc領域との相互作用により、好酸球は脱顆粒を起こし、塩基性タンパク質やペルオキシダーゼなどの細胞傷害性物質を放出します。これらの物質が寄生虫に損傷を与え、排除を促します。

試験管内（In vitro）での検査法

ADCCを誘導する抗体やエフェクター細胞の能力を評価するため、様々な実験手法が存在します。一般的な方法では、特定の抗原を表面に発現する標的細胞株を用意し、その抗原に特異的な抗体と共に培養します。洗浄後、Fc受容体（特にCD16）を発現するエフェクター細胞（通常は末梢血単核球であるPBMCの一部であるNK細胞など、精製されたNK細胞とは限りません）を、抗体で標識された標的細胞と混合して培養します。数時間以内に、抗体、標的細胞、エフェクター細胞が複合体を形成し、標的細胞の膜が破壊されます。

標的細胞にあらかじめ何らかのマーカーを付けておくと、細胞が溶解した量に応じてマーカーが培地中に放出されます。この放出されたマーカーの量を測定することで、細胞傷害活性を定量できます。古典的な方法としては、放射性同位元素（例えばクロム51 [51Cr]）を標的細胞に取り込ませ、放出される放射能を測定する放出試験が用いられていました。現在では、放射性物質を用いない非放射性の測定法が広く普及しています。これには、標的細胞を蛍光色素（カルセインなど）で標識し、溶解によって放出される蛍光を測定する方法や、細胞溶解で放出される酵素活性を利用して生成物を蛍光や吸光度で検出する方法などがあります。これらの測定は、多種のサンプルを同時に扱える蛍光光度計や、個々の細胞を解析できるフローサイトメトリーなどを用いて行われます。

医療応用

NK細胞は、腫瘍細胞や、自己の細胞であることを示すMHCクラスI分子を表面に持たない細胞などを殺傷する能力を持っています。NK細胞は、特定の病原体に対する記憶細胞のように機能する可能性も示唆されていますが、ADCCにおいては、特定の抗体が存在することで活性化される、より非特異的な細胞破壊者として利用されることが多いです。試験管外で活性化されたNK細胞を腫瘍治療に利用する研究も進められていますが、初期の臨床試験ではサイトカインによる活性化は十分な効果が得られず、副作用の問題もありました。しかし、最近では特定のインターロイキンを用いたNK細胞の活性化が転移性腫瘍の治療に成功した例も報告されています。

固形がんの治療において、トラスツズマブやリツキシマブといったモノクローナル抗体が用いられますが、これらの抗体の治療効果において、ADCCが重要なメカニズムの一つとして関与していることが動物実験などで示唆されています。ヒトにおいては、FcγRIII受容体の一部の遺伝子多型（例えば158V/F多型）が、トラスツズマブ治療中のADCC反応の能力に影響を与える可能性も指摘されています。

多発性骨髄腫の治療薬であるモノクローナル抗体ダラツムマブについても、ADCCが補体依存性細胞傷害（CDC）と共に重要な作用機序であることが、in vitroや患者由来の細胞を用いた研究で示されています。

ADCCは、抗体（特にIgG）が原核細胞上のウイルス関連抗原に結合することで機能するため、一般的に細菌感染よりもウイルス感染に対する防御においてより有効な役割を果たすと考えられています。細菌感染においては、免疫グロブリンが細菌そのものを直接破壊するよりも、感染した細菌が産生する毒素を中和したり、細胞に結合した細菌成分を認識したりすることでADCCを介した感染細胞の排除に関わります。

ADCCはワクチンの有効性においても重要です。ワクチンによって誘導される抗体は、病原体の抗原を認識し結合することで、ADCCを含む様々な免疫応答を活性化し、病原体の排除に寄与します。例えば、特定の溶血毒素（RTX毒素ファミリー）を標的とするワクチンが研究されています。これらの毒素は白血球のCD18という分子に結合することが知られており、歴史的にこのCD18がADCC反応に影響を与える可能性も示されています。

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