ABC輸送体

ABC輸送体（エービーシーゆそうたい）は、ATP結合カセット輸送体（ATP-binding cassette transporters）の略称であり、ABCトランスポーターやABC蛋白質とも呼ばれます。このタンパク質群は、アデノシン三リン酸（ATP）が加水分解される際に放出されるエネルギーを駆使して、生体膜を介して様々な物質を運びます。非常に大きなタンパク質スーパーファミリーを形成しており、地球上のあらゆる生物の細胞に普遍的に存在することが知られています。

機能と基質

ABC輸送体は、細胞内外あるいは細胞内の小器官（オルガネラ）の膜を越えて、広範な種類の基質を輸送します。輸送される物質は多岐にわたり、脂質、糖、ビタミンといった細胞の代謝に必須なものから、医薬品や環境中の化学物質などの外来性物質、さらにはイオン、小さなペプチド、タンパク質そのものまで含まれます。輸送の方向も様々で、細胞内から細胞外へ不要物や分泌物を排出するもの、細胞外から細胞内へ必要な物質を取り込むもの、そして細胞内のオルガネラ間での物質輸送に関わるものがあります。

構造的特徴

典型的なABC輸送体は、主要な構成要素としてヌクレオチド結合ドメイン（NBD）を2つと、膜貫通ドメイン（TM）を2つ持ちます。膜貫通ドメインは脂質二重層を貫通する複数のαヘリックスからなり、これらのドメイン間の空間が基質と結合する部位となります。この基質結合部位は、輸送される物質の種類や方向に応じて細胞内外のいずれかに開いています。2つの膜貫通ドメインが組み合わさることで膜を貫通するチャネル部分を形成し、これが輸送される基質の特異性を決定します。一方、NBDは細胞質側に位置し、ATPとの結合およびその加水分解を担います。それぞれのNBDには、ATPアーゼ全般に共通するWalker A motifとWalker B motifに加え、ABC輸送体に特有のSignature motif（C motif）という保存された構造が存在します。これらのモチーフ群が集まって「ATP結合カセット」と呼ばれる特徴的な構造を構成しています。

多くの完全なABC輸送体は、タンパク質の一次構造においてN末端からC末端にかけて「膜貫通ドメイン-ヌクレオチド結合ドメイン-膜貫通ドメイン-ヌクレオチド結合ドメイン」の順に並んでいます。しかし、中には膜貫通ドメインとヌクレオチド結合ドメインを一つずつしか持たない半輸送体と呼ばれるタイプも存在します。半輸送体は単独では機能せず、もう一つの半輸送体分子と会合して二量体（ダイマー）を形成することで輸送活性を持ちます。同じ種類の半輸送体同士が会合すればホモダイマー、異なる種類であればヘテロダイマーとなります。また、細菌では、4つのドメインがそれぞれ独立したポリペプチドとして存在し、機能的な複合体を形成する例も多く見られます。

輸送機構

ABC輸送体による基質輸送の分子レベルでの詳細なメカニズムは完全には解明されていませんが、ATPの結合、加水分解、そしてADPとリン酸の解離という一連のサイクルに伴って、タンパク質全体の立体構造がダイナミックに変化すると考えられています。この構造変化に応じて、基質との親和性や結合部位の向きが変化することで、基質が膜の一方からもう一方へと効率的に受け渡されると考えられています。

医学的重要性

ABC輸送体は、ヒトの健康や疾患と深く関連しています。特に重要な役割の一つが、細菌や癌細胞の多剤耐性（multi-drug resistance; MDR）に関与することです。MDRの原因の一つとして、ABC輸送体の働きが亢進し、細胞内に取り込まれた薬剤を細胞外へと積極的に排出してしまうことが挙げられます。例えば、ヒトのABCB1（PgpまたはMDR1とも呼ばれる）は、様々な種類の抗癌剤や脂溶性の薬物・異物を細胞外へ汲み出すポンプとして機能します。この薬剤排出は、しばしば薬物代謝の「第3相」として位置づけられます。一部のABC輸送体は、薬物代謝酵素と同様に、特定の薬剤によってその発現が誘導されることがあり、これが薬剤間の相互作用を引き起こす原因となることもあります。

また、ABC輸送体の機能異常は様々な遺伝性疾患の原因となります。例えば、嚢胞性線維症の原因となるCFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator）は、塩素イオンチャネルとして機能する特殊なABC輸送体です。ヒトゲノムには48種類のABC輸送体をコードする遺伝子が存在し、これらの遺伝子に変異が生じると、CFTRが関わる嚢胞性線維症以外にも、多くの疾患の発症につながることが明らかになっています。

その他

ABC輸送体のATP結合カセットと類似した構造は、染色体の高次構造制御に関わるSMCタンパク質や、DNA修復に関与するRad50といった他の機能を持つタンパク質ファミリーにも見られます。これは、ATPを利用した構造変化を介した機能発現メカニズムが、生命システムにおいて広く利用されていることを示唆しています。

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