APAF1

APAF1（apoptotic peptidase activating factor 1）は、細胞が自らを破壊するプログラムされたプロセスであるアポトーシスにおいて、中心的な役割を果たすタンパク質です。このタンパク質は、線虫 Caenorhabditis elegans における細胞死関連遺伝子CED-4のヒトにおける相同体（ホモログ）として同定されました。

細胞質に存在するAPAF1タンパク質は、アポトーシス調節ネットワークの中枢的な司令塔の一つとして機能します。その構造は、N末端側から順に、タンパク質間相互作用に関わるCARDドメイン、ヌクレオチド（ATPまたはdATP）結合を介した構造変化に関わるNB-ARCドメイン（これはATPアーゼドメインとも呼ばれます）、そしていくつかのWD40リピートドメインによって特徴づけられます。NB-ARCドメインはロスマンフォールドと呼ばれる構造を持ち、ヌクレオチドの結合に重要です。また、短いヘリカルドメインやウィングドヘリックスドメインなども構造要素として含まれます。

アポトーシス経路の上流からのシグナル（例えば、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出）を受け取ると、APAF1はシトクロムcおよび細胞質に存在するdATP（またはATP）と結合します。この結合によってAPAF1に構造変化が誘導され、複数のAPAF1分子が集まって環状の巨大なタンパク質複合体を形成します。この複合体は「アポトソーム」と呼ばれます。

形成されたアポトソームの主な機能は、アポトーシスの主要な実行因子であるカスパーゼというプロテアーゼ群の最初のメンバー、特にカスパーゼ-9の活性化です。アポトソームはカスパーゼ-9の前駆体（プロカスパーゼ-9）を結合させ、そのプロドメインを切断することで成熟した活性型カスパーゼ-9を放出します。カスパーゼ-9がどのように活性化されるかの正確な分子機構については、依然として詳細な研究が続けられています。しかし、有力な説としては、アポトソームへの結合がプロカスパーゼ-9の二量体化を誘導し、その結果として自己触媒的な切断および活性化が起こると考えられています。

活性化されたカスパーゼ-9は、次にカスパーゼカスケードの引き金となります。すなわち、他の下流のカスパーゼ（例：カスパーゼ-3, -6, -7など）を切断・活性化し、これらの実行型カスパーゼが細胞内の様々な重要なタンパク質や核酸を切断・分解することで、最終的に細胞をアポトーシスへと導きます。

APAF1遺伝子は、選択的スプライシングというmRNAの修飾プロセスによって、異なる機能や構造を持つ可能性のある7種類のアイソフォーム（バリアント）を生み出すことが知られています。これらのアイソフォームがアポトーシス制御にどのように関与するかは、さらなる研究が必要です。

APAF1は細胞内で単独で機能するだけでなく、他の様々なタンパク質とも相互作用します。既知の相互作用因子としては、アポトーシス促進や抑制に関わるタンパク質（APIP, BCL2L1, CASP9, NLRP1など）やシャペロン（HSPA4など）が挙げられます。これらの相互作用は、APAF1の活性制御やアポトソーム形成の調節に重要であると考えられます。

このように、APAF1はシトクロムcやdATPに応答してアポトソームを形成し、カスパーゼ-9を活性化することで、アポトーシス経路において決定的な「実行スイッチ」の役割を担っている極めて重要なタンパク質です。

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