APC (タンパク質)

APCタンパク質

APC（adenomatous polyposis coli）は、ヒトのAPC遺伝子によって産生されるタンパク質で、DP2.5（deleted in polyposis 2.5）としても知られています。このタンパク質は、細胞が際限なく増殖するのを抑制する「がん抑制遺伝子」の産物として機能します。

機能

APCタンパク質は、細胞の基本的な営みにおいて多岐にわたる重要な役割を担っています。例えば、細胞が分裂する頻度を調節したり、細胞同士が組織内でどのように接着するか、細胞が特定の方向性を持つこと（極性）、三次元的な形態を作り上げること、そして細胞が移動するかどうかといった過程を制御するのを助けています。また、細胞分裂の際に染色体が正確に分配されるよう、その安定性を保つことにも寄与しています。

これらの機能は、主に他のタンパク質との相互作用を通じて果たされます。特に重要なのが、β-カテニンという別のタンパク質の細胞内の量を負に制御する働きです。APCはβ-カテニン分解複合体の一部として機能し、β-カテニンを分解へと導きます。これにより、β-カテニンが細胞の核に入り込み、細胞の増殖を促進する遺伝子のスイッチを入れるのを防ぎます。このβ-カテニン制御のメカニズムは、Wntシグナル経路と密接に関連しており、細胞の過剰な増殖を抑える上で不可欠です。

遺伝子と構造

ヒトのAPC遺伝子は、5番染色体の長腕（q）に位置する5q22.2という領域に存在します。この遺伝子は、タンパク質の合成を開始するのに特別な配列（IRES）を含んでいることが示されています。

APCタンパク質自体は非常に大きく、2843個のアミノ酸から構成され、予測される分子量は約31万6千です。その構造は複雑で、N末端の一部の領域は原子レベルで構造が解明されていますが、タンパク質の大部分は特定の決まった構造を持たない「天然変性状態」であると予測されています。特に、タンパク質の中央にある変異が集中しやすい領域（MCR: mutation cluster region）は、試験管内の実験で天然変性状態であることが確認されています。

がんにおける役割

APCは特に大腸がんの発症と強く関連しています。大腸がんで最も頻繁に見られるのは、APCタンパク質の機能を失わせる変異です。もしAPCに変異がない場合でも、代わりにβ-カテニンが過剰に活性化する変異が見られることが多いです。

APC遺伝子の変異は、親から子へ遺伝することもありますし（遺伝性）、人生の途中でDNAの損傷が修復されずに細胞の遺伝子に偶然生じることもあります（体細胞性）。がんが発生するためには、APC遺伝子の二つあるコピー（アレル）の両方に変異が生じて機能が失われる必要があります。APCまたはβ-カテニンに変異が生じただけでは直ちにはがんになりませんが、その後に他の遺伝子にも変異が蓄積することで、がんは進行します。しかし、APCの機能不全をもたらす遺伝性の変異を持つ人は、40歳までに大腸がんを発症するリスクがほぼ100%と言われています。

家族性大腸腺腫症 (FAP)

家族性大腸腺腫症（FAP）は、APC遺伝子の遺伝的な不活性化変異が原因で起こる病気です。FAPに関連するAPC遺伝子の変異は800種類以上が報告されており、これらの変異の多くは、本来の機能を持たない、途中で切れてしまった短いAPCタンパク質を作り出してしまいます。このような短いタンパク質は、細胞の異常な増殖によるポリープの形成を抑制することができず、形成されたポリープはやがて癌化する可能性があります。FAPの原因となる最も一般的な変異の一つは、APCタンパク質の1309番目のアミノ酸をコードする領域に生じる5塩基対の欠失で、これによりタンパク質の読み取り枠がずれてしまいます。

I1307K変異

APCタンパク質の1307番目のアミノ酸がイソロイシンからリジンに置き換わる変異（I1307K）は、アシュケナジム系ユダヤ人の約6%が保有している比較的頻度の高い変異です。当初は無害と考えられていましたが、最近の研究により、この変異を持つ人は大腸がんになるリスクが10〜20%上昇することが示されています。

増殖の調節メカニズム

APCタンパク質は、通常、アキシン（Axin）やGSK-3（グリコーゲン合成酵素キナーゼ3）といった他のタンパク質とともに、「β-カテニン分解複合体」と呼ばれる構造を形成しています。この複合体の中で、β-カテニンはカゼインキナーゼ1（CK1）とGSK-3によって段階的にリン酸化されます。リン酸化されたβ-カテニンは、ユビキチンという小さなタンパク質が結合する目印となり、最終的にプロテアソームという細胞内の分解装置によって破壊されます。この一連のプロセスにより、β-カテニンが核へ移動して増殖を促す働きをすることが防がれるのです。

Wntシグナルが活性化されると、この分解複合体は解体され、β-カテニンの分解が停止します。その結果、β-カテニンは安定化して細胞質に蓄積し、核へと移行して増殖遺伝子の転写活性化因子として働き、細胞の増殖を促します。

β-カテニン分解複合体におけるAPCの機能については、かつてはAPCがβ-カテニンやアキシンと直接結合することが分解に必須と考えられていました。一般的なAPCの変異がこれらの結合部位を失わせるという観察がこの考えを支持していましたが、近年では、APCとβ-カテニンの直接的な相互作用は分解そのものには必須ではなく、分解の効率を高める役割を果たしているという見方が強まっています。

APCの他の機能としては、細胞の骨格を構成する微小管に結合してこれを安定化させる働きや、PDZ結合ドメインを介してアクチンフィラメントという別の細胞骨格とも間接的に結合している可能性が指摘されています。

変異の集中と影響

APC遺伝子の変異は、大腸がんなどの様々ながんの発生初期に多く見られます。家族性大腸腺腫症（FAP）の患者さんが持つ生殖細胞系列の変異は、ほぼすべてがナンセンス変異またはフレームシフト変異であり、結果として切り詰められた、機能しないAPCタンパク質が作られます。これらの生殖細胞系列変異は、タンパク質の1061番目や1309番目のアミノ酸残基をコードする領域に集中して見られます。一方、がんに伴って体細胞に生じる変異は、MCR（mutation cluster region）と呼ばれる1286番目から1513番目のアミノ酸残基の領域に集中する傾向があります。これらの変異によって、アキシン結合部位やβ-カテニン結合部位である20アミノ酸のリピート配列の多くが失われ、APCタンパク質の機能が大きく損なわれます。

神経機能における役割

近年、APCタンパク質は神経系においても重要な役割を担っていることが示唆されています。APCは、ニコチン性アセチルコリン受容体をシナプス後部に配置するためのタンパク質複合体を形成します。さらに、この複合体はシナプス後部のニューロリギンを介してシナプス前部のニューレキシンへと逆向きの信号を伝え、シナプスの成熟に関与していると考えられています。APC遺伝子の特定の遺伝的個人差（多型）が自閉症スペクトラム障害と関連しているという報告もあり、神経機能におけるAPCの役割は今後の研究が期待される分野です。

相互作用

APCタンパク質は、β-カテニン、アキシン、GSK-3、CK1のほか、様々な細胞内タンパク質と相互作用することが知られています。これらの相互作用が、細胞の増殖制御やその他の機能においてAPCが中心的な役割を果たす基盤となっています。

もう一度検索