がん抑制遺伝子

がん抑制遺伝子

がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）とは、細胞が際限なく増殖してがん化することを防ぐ機能を持つタンパク質、すなわちがん抑制タンパク質の設計図となる遺伝子の総称です。細胞をがん化させる方向に働くがん遺伝子（oncogene）とは対照的な働きを担います。正常な細胞の維持と増殖制御において、極めて重要な役割を果たしています。

役割とがん化のメカニズム

がん抑制タンパク質が細胞内で果たす機能は多岐にわたります。主なものとしては、細胞が増殖する際に異常がないかを確認する細胞周期の制御、細胞のDNAに生じた傷や誤りを修復するDNA修復、そして、修復不能な損傷を持つ細胞や異常な細胞を排除するためのアポトーシス（プログラムされた細胞死）の誘導などが挙げられます。これらの機能により、遺伝子の異常が蓄積したり、異常な細胞が無制限に増殖したりすることを防ぎ、がんの発生を未然に抑えています。

私たちの体細胞は通常、同じ遺伝子を2コピー持っています（2倍体）。がん抑制遺伝子の機能が失われることでがんが発生する場合、多くはこの2つの対立遺伝子の両方に、機能不全を引き起こすような変異や損傷が起こることが必要です。片方のアレルが正常であれば、そこから作られるタンパク質が一定の機能を発揮するため、がん化は抑制されがちです。しかし、残るもう一方の正常アレルにも損傷が加わると、がん抑制機能が完全に失われ、細胞のがん化につながります。これは、「2ヒット理論」として知られる基本的な考え方です。また、変異した遺伝子から作られる異常なタンパク質が、わずかに存在する正常なタンパク質の機能を妨害し、がん抑制機能を損なうケースも存在します。

多くのがん抑制遺伝子は、特定の組織や臓器のがん化に特異的に関連することが知られています。

代表的ながん抑制遺伝子とその発見

これまでに十数種類以上のがん抑制遺伝子が同定されており、その発見の歴史は、がん研究の大きな転換点ともなりました。

RB遺伝子

最初の本格的ながん抑制遺伝子として発見されたのがRB遺伝子（Rb-1）です。これは、小児期の眼に発生する網膜芽細胞腫（Retinoblastoma）の原因遺伝子として、1986年に単離されました。RB遺伝子から作られるRbタンパク質は、細胞周期の進行を促進するE2Fという転写因子と結合し、細胞が増殖周期に入るのを強力に抑制しています。網膜芽細胞腫の発生において、RB遺伝子の両アレルが機能不全に陥っていることが遺伝学的に証明され、アルフレッド・クヌードソンが提唱した2ヒット理論の正しさが裏付けられました。この発見は、がん遺伝子のみに焦点を当てていた当時の研究に、発がんを「抑える」遺伝子の存在という新たな視点をもたらしました。

p53遺伝子

RB遺伝子に続いて重要ながん抑制遺伝子として同定されたのがp53遺伝子（TP53）です。p53は1979年に発見されましたが、当初はがん遺伝子の一種と考えられていました。しかしその後の研究で、がんを引き起こすのは変異したp53であり、本来の正常なp53遺伝子（野生型p53）はがん抑制機能を持つことが明らかになりました。p53遺伝子の機能を失わせたマウス（ノックアウトマウス）が、発生はほぼ正常であるにもかかわらず、成長後に様々な組織で高い頻度でがんを発症することが分かり、p53が全身のがん抑制に不可欠であることが強く示されました。また、ヒトの様々ながんの約半数に変異が認められることから、現在までに同定されたがん抑制遺伝子の中で最も広範ながんに関与し、重要視されています。p53の機能は非常に多様で、細胞周期の停止、DNA修復への関与、アポトーシスの誘導など、細胞の運命決定に中心的な役割を果たします。p53の変異は、大腸癌、乳癌など、特定の組織に限定されない非組織特異的ながんに多く見られます。

ミスマッチ修復関連遺伝子群

MSH2などのミスマッチ修復遺伝子（MMR遺伝子）も重要ながん抑制遺伝子として知られています。MSH2タンパク質は、DNAが複製される際に生じる塩基の誤り（ミスマッチ）を認識し、修復するシステム（DNAミスマッチ修復機構）において中心的な役割を担います。MSH2は、大腸菌からヒトに至るまで生物種を超えてよく保存されているタンパク質です。MSH2遺伝子が機能しないマウスが高い確率でがんを発症することが確認されており、ヒトにおいてもMSH2などのMMR遺伝子の機能不全は、特に大腸癌（リンチ症候群の原因）や子宮体癌などの発生リスクを著しく高めます。これらの遺伝子の発見は、DNA修復機構の異常ががんを引き起こす主要な原因の一つであるという、現代のがん分子機構の理解における重要なヒントとなりました。DNAの損傷が適切に修復されないまま細胞分裂が繰り返されると、細胞増殖を制御する遺伝子に変異が蓄積し、がん化につながると考えられています。

この他にも、BRCA1（乳がん、卵巣がん）、Rb（網膜芽細胞腫、骨肉腫）、APC（大腸腺腫症）など、多くのがん抑制遺伝子が特定されています。

近年の研究動向

近年、大規模なゲノム解析技術の発展により、様々ながん種において、既知のがん抑制遺伝子やがん遺伝子にどのような変異が、どのくらいの頻度で見られるかが詳細に分析されています。こうした解析結果は、特定のがんにおける個々のがん関連遺伝子の相対的な重要性を示すとともに、がん抑制遺伝子の基本的な発見という初期段階の研究が一段落し、それぞれの遺伝子の機能や臨床的意義をさらに深く理解する段階へと研究が進展していることを示唆しています。

がん感受性遺伝子との用語的な区別

がん抑制遺伝子とがん感受性遺伝子（tumor susceptible gene）は、関連性の高い概念ですが、厳密に区別される場合と、そうでない場合があります。がん感受性遺伝子は、その遺伝子に変異があると、特定のがんにかかりやすい体質（遺伝的素因）となる遺伝子を指すことが多いです。

ヒトの腫瘍において高頻度に変異が見られる遺伝子は、がん抑制機能を持つため「がん抑制遺伝子」であると同時に、その生殖細胞系列に変異があるとがんになりやすい体質につながるため「がん感受性遺伝子」の両方の側面を持つと考えられます（例：p53, RB1, BRCA1, MSH2など）。一方、動物モデル（例えばマウスノックアウト）ではがん抑制機能が明確に示されても、ヒトの腫瘍ではあまり変異が見られない遺伝子もあります。このような場合、ヒトにおけるがん抑制遺伝子としての役割は推測されますが、臨床的な「がん感受性遺伝子」としての重要性は低いとみなされる傾向があります。

つまり、ヒトの臨床において、特定の遺伝子に変異があることでがんへの「なりやすさ」が高まるというがん感受性の側面が、より注目されることが多いと言えます。

まとめ

がん抑制遺伝子の研究は、細胞の正常な増殖制御機構と、その破綻によるがん発生という複雑なプロセスを分子レベルで理解する上で不可欠です。これらの研究から得られた知見は、がんの診断、予後予測、そして遺伝子異常を標的とした新しい治療法（分子標的薬など）の開発にも大きく貢献しています。今後も、未知のがん抑制遺伝子の発見や、既知遺伝子の機能のさらなる解明が進むことで、がん克服に向けた道のりが開かれていくと考えられます。

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