BCL2L11

BCL2L11（Bim）

概要

BCL2 like 11（BCL2L11）は、Bcl-2 interacting mediator of cell death（Bim）という別名でも知られるタンパク質です。ヒトにおいては、同名のBCL2L11遺伝子によってコードされています。このタンパク質は、細胞の生と死を制御する上で極めて重要な役割を担うBcl-2ファミリーの一員であり、特に細胞死（アポトーシス）を促進する主要な因子の一つとして広く研究されています。

Bcl-2ファミリーにおける位置づけ

Bcl-2ファミリーに属するタンパク質は、その構造や機能から大きく抗アポトーシス性因子と促進性因子に分類されます。これらの分子は、細胞内でホモまたはヘテロの二量体を形成し、互いの働きを調節することで、細胞がアポトーシスを起こすか否かの決定を下す「スイッチ」のような役割を果たしています。BCL2L11は、Bcl-2ファミリーの中でもアポトーシス促進性のBH3-onlyタンパク質に分類されます。

機能詳細：アポトーシス促進のメカニズム

BCL2L11タンパク質は、Bcl-2ファミリーの特徴的なドメインであるBH3ドメインを一つだけ持ちます。このBH3ドメインが、Bcl-2やMCL1といった抗アポトーシス性のBcl-2ファミリーメンバーと特異的に結合することで機能を発揮します。通常、これらの抗アポトーシス因子は、BaxやBakといったアポトーシスを実行する因子を抑制しています。しかし、BCL2L11が抗アポトーシス因子に結合すると、その抑制が解除され、BaxやBakが活性化されてミトコンドリアからのシトクロムc放出を誘導し、結果としてアポトーシスが引き起こされます。このように、BCL2L11は細胞死経路の上流で、アポトーシス実行への引き金を引く役割を担っていると言えます。

生理的役割

BCL2L11の遺伝子発現は、神経成長因子（NGF）のような生存シグナルや、転写因子FKHR-L1（FOXO3a）など、様々な細胞内外の刺激によって誘導されます。この誘導は、特に神経細胞やリンパ球といった特定の細胞種におけるアポトーシスの制御において重要です。

例えば、神経細胞では、不要になった細胞や損傷した細胞の除去に関与することが示唆されています。また、免疫系においては、その役割が特に際立っています。胸腺で行われるT細胞の成熟過程では、自己の組織に反応してしまう自己反応性T細胞や、全く抗原を認識できないT細胞などが生じます。このような不要あるいは有害なT細胞は、アポトーシスによって効率的に除去されます。このプロセスは「負の選択」と呼ばれ、免疫系の自己寛容を確立するために不可欠です。遺伝子操作を行ったマウスを用いた詳細な研究から、BCL2L11がこの胸腺における負の選択において、アポトーシスを開始させる必須の分子であることが強力に示されています。

発現と活性の調節

BCL2L11タンパク質の量や働きは、複数の段階で厳密にコントロールされています。遺伝子の転写段階における発現制御、RNAからタンパク質が合成される翻訳段階、そしてタンパク質が合成された後にリン酸化などの化学修飾を受ける翻訳後修飾といった、細胞内の様々なレベルで調節機構が存在します。例えば、細胞の生存シグナルが存在する状況では、BCL2L11は不活性化されたり、分解されたりすることで、不必要なアポトーシスが防がれます。一方、細胞にストレスがかかったり、細胞死のシグナルが入力されたりすると、BCL2L11の発現が増加したり、活性化されたりして、アポトーシスへと導かれます。このような協調的な発現と活性の調節は、細胞や組織の恒常性（ホメオスタシス）を維持し、適切な免疫応答を保証するために不可欠です。

疾患との関連：がんにおける役割

細胞がアポトーシスから逃れることは、がん細胞の特徴の一つです。がん細胞は、本来であれば細胞死を誘導されるべき状況でも生き残り、増殖を続けることで腫瘍を形成・進行させます。BCL2L11は強力なアポトーシス促進因子であるため、がん細胞にとっては生存の障壁となります。実際、多くのがん種において、BCL2L11の遺伝子発現が低下していたり、タンパク質が分解されやすくなっていたりするなど、BCL2L11の機能を抑制する様々なメカニズムが発達していることが報告されています。このようなBCL2L11の発現抑制は、がん細胞がアポトーシスを回避し、腫瘍の増大や遠隔部位への転移を可能にする要因の一つと考えられています。したがって、BCL2L11はがん治療の標的としても注目されています。

相互作用分子

BCL2L11は、以下のようなBcl-2ファミリーメンバーやその他の分子と相互作用することが実験的に確認されています。

BCL2
BCL2L1 (Bcl-xL)
BCL2L2 (Bcl-w)
DYNLL1 (LC8)
* MCL1

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