CBX5

CBX5（HP1α）

CBX5は、ヘテロクロマチンタンパク質1アルファ（HP1α）としても広く知られている、高度に保存されたタンパク質です。ヒトではCBX5遺伝子によってコードされており、細胞核内のヘテロクロマチンと呼ばれる染色体の高密度な領域の形成に深く関与する、HP1ファミリーの一員です。HP1αは、エピジェネティックな遺伝子発現の制御において重要な役割を担っています。

構造

HP1αは合計191個のアミノ酸から構成される比較的小さなタンパク質です。その構造は主に、N末端側に位置するクロモドメイン（CD）と、C末端側のクロモシャドウドメイン（CSD）という二つの機能ドメインからなります。これらのドメインは、比較的柔軟なヒンジ領域によって連結されています。

クロモドメイン (CD)
CDは球状の立体構造を持ち、3本のβシートと1本のαヘリックスで構成されます。このドメインは、特にヒストンH3タンパク質の9番目のリジン残基（H3K9）がメチル化された状態を特異的に認識して結合します。この結合は、「hydrophobic box」と呼ばれる3つの疎水性アミノ酸側鎖がメチル化リジンを安定的に保持することによって仲介されます。CDはまた、ヒストンH3のN末端テールとも相互作用し、テールの構造を安定化させます。ヒストンテールの翻訳後修飾は、HP1αの結合親和性に影響を与えることがあります。

クロモシャドウドメイン (CSD)
CSDもまた球状のドメインで、CDと同様に3本のβシートを持ちますが、αヘリックスは2本存在します。CSDは試験管内（in vitro）の実験条件下で容易にホモ二量体（HP1α分子同士が2つ結合した状態）を形成する性質があります。この二量体化によって形成される溝は、PxVxLという特定の共通配列を持つ様々なクロマチン関連タンパク質がHP1αに結合するための足場となります。CSDを介した他のタンパク質との相互作用は、HP1αの機能発現に不可欠です。

* ヒンジ領域
CDとCSDを結ぶ領域です。この領域は他のドメインと比較してアミノ酸配列の保存性が低いことが知られています。

機能と作用機序

HP1αの最も主要な機能は、標的となる遺伝子の転写を抑制すること、すなわち遺伝子のサイレンシングを誘導することです。この作用の基盤となるのは、CDによるメチル化H3K9への結合です。H3K9メチル化は一般的にヘテロクロマチンの目印であり、遺伝子抑制と関連付けられています。

HP1αがどのようにして遺伝子サイレンシングをもたらすのか、その詳細な分子メカニズムは現在も活発な研究テーマであり、完全には解明されていません。興味深いことに、HP1αはヘテロクロマチン領域に静的に留まるのではなく、比較的迅速に結合・解離を繰り返す、つまり動的に交換されていることが実験によって示されています。この発見は、HP1αがヘテロクロマチン構造を維持するための単なる「糊」として機能しているのではなく、他の多くのタンパク質因子との動的な結合競争や相互作用を通じて、ヘテロクロマチンによる遺伝子抑制やユークロマチンによる遺伝子活性化といったクロマチンの状態が維持されている可能性を示唆しています。

特にH3K9メチル化レベルが高い染色体領域では、HP1αの濃度が高くなり、その交換速度が遅くなる（より静的になる）傾向が見られます。これにより、その領域はより安定したヘテロクロマチン構造を取り、遺伝子発現が強く抑制されると考えられています。

進化的な保存性

HP1αタンパク質は、進化の過程で非常に高く保存されてきました。これは、分裂酵母 (Schizosaccharomyces pombe) のような単細胞生物から、ヒトを含む高等真核生物に至るまで、幅広い種に見られることから明らかです。ヒトとショウジョウバエのHP1αホモログを比較すると、N末端のCDとC末端のCSDはアミノ酸配列の類似性が50%から70%と非常に高い一方で、二つのドメインをつなぐヒンジ領域は25%から30%と比較的に保存性が低いことが分かっています。

相互作用

CBX5（HP1α）は、ヘテロクロマチンの形成や機能に関わる様々なタンパク質と相互作用することが知られています。CSDを介したPxVxLモチーフを持つタンパク質との結合の他にも、多様な因子と複合体を形成し、その機能を調節していると考えられています。

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