HP1

HP1ファミリー

概要

HP1（heterochromatin protein 1）ファミリーは、多くの真核生物において見られる、進化の過程でよく保存されたタンパク質群です。細胞の核内で中心的役割を担い、CBX（chromobox homolog）ファミリーとしても知られています。このタンパク質ファミリーは、その機能が非常に多様であり、ヘテロクロマチン構造の構築を通じた遺伝子のサイレンシング（発現抑制）、あるいは逆に転写の活性化、セントロメアへの接着複合体の結合調節、核の辺縁部への遺伝子領域の隔離、転写の一時停止、ヘテロクロマチンの構造的安定性の維持、ヌクレオソームというDNAとヒストンの複合体レベルでの遺伝子抑制、ユークロマチン（普段は活性化された遺伝子が存在する領域）のヘテロクロマチン化による遺伝子抑制、さらにはDNAの修復といった、生命活動の根幹に関わる多くのプロセスに関与しています。

HP1タンパク質は、ヘテロクロマチンを折り畳み、凝集させるための基本的な要素であり、ほとんど全ての真核生物の染色体において、セントロメア（染色体の中央部分）とテロメア（染色体の末端部分）といったヘテロクロマチンが豊富な領域に多く存在しています。ただし、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）は注目すべき例外であり、この酵母に特有の遺伝子サイレンシング複合体であるSIR（silent information regulatory）タンパク質が、HP1と同様の役割を担っています。

HP1ファミリーのメンバーは、その特徴的な構造として知られています。N末端側に位置するクロモドメインと、C末端側に位置するクロモシャドウドメインという二つの主要なドメインが、比較的柔軟性の高いヒンジ領域によって連結されています。HP1はヘテロクロマチンだけでなく、ユークロマチン領域にも存在することが知られており、ユークロマチンへのHP1の結合は、しばしばその領域に存在する遺伝子の抑制と関連しています。

HP1は、1986年にTharappel C. JamesとSarah Elginの研究グループによって、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）を用いた研究の中で初めて同定されました。この発見は、遺伝子の位置によって発現が変化する「斑入り位置効果（position-effect variegation）」という現象に関与する因子として見出されたものです。

構造

HP1タンパク質は、N末端のクロモドメイン（CD）、C末端のクロモシャドウドメイン（CSD）、そしてこれらを繋ぐヒンジ領域（Hinge）という三つの主要な要素から構成される多機能な構造を有しています。

種類と多様性

HP1ファミリーは、様々な生物種において異なるホモログやオルソログが存在します。

キイロショウジョウバエには、HP1a、HP1b、HP1cの3種類のホモログが見つかっています。HP1のオルソログ（異なる種で共通の祖先遺伝子に由来する遺伝子）は、分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）のSwi6、ツメガエル（Xenopus）のXhp1α、Xhp1γ、ニワトリのCHCB1、CHCB2、CHCB3、そしてテトラヒメナ（Tetrahymena）のPdd1pなど、多様な生物種で同定されています。

哺乳類においては、HP1α、HP1β、HP1γという3つのパラログ（同一種内で遺伝子重複などにより生じた類似遺伝子）が存在します。植物においては、シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）にLHP1（Like Heterochromatin Protein 1）という名のホモログが存在し、これはTFL2（Terminal Flower 2）という名称でも知られています。

哺乳類のHP1β

哺乳類のHP1パラログの中でも、HP1βは特に詳細に研究されています。このタンパク質は、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるSUV39H1と相互作用することが知られており、セントロメアの近傍に位置するpericentric heterochromatinと、染色体末端のtelomeric heterochromatinの両方の主要な構成要素となっています。HP1βは、pericentric heterochromatinによって誘導される遺伝子サイレンシングにおいて、その程度を調節する因子として機能します。このサイレンシングのメカニズムは、HP1βのクロモドメインが、ヒストンH3タンパク質の9番目のリジン残基がトリメチル化された形態（H3K9me3）と動的に結合することによって媒介されると考えられています。

結合メカニズム

HP1が核内の特定の場所、特にヘテロクロマチン領域に結合するメカニズムは、そのドメイン構造と深く関連しています。HP1のクロモドメインは、ヒストンH3の9番目のリジン残基がトリメチル化された形態（H3K9me3）に対して高い特異的な結合親和性を持っています。このトリメチル化されたリジン9番残基を含むヌクレオソームに対するHP1の結合力は、メチル化されていないヌクレオソームに対する結合力よりもはるかに強いことが示されています。

HP1は通常、ヌクレオソームに二量体として結合し、さらに分子間で相互作用することによって、より大きな多量体複合体を形成する傾向があります。HP1のヌクレオソーム鎖への結合様式については、いくつかの研究で議論があります。一部では、HP1分子が近接する別のHP1分子と協同的に結合することで、結合が広がるという解釈がされています。しかし、試験管内（in vitro）でヌクレオソームアレイへのHP1の結合を詳細に解析したデータは、近接するHP1二量体との協同的な相互作用を仮定しない単純な結合モデルによってよく説明されることを示唆しています。それにもかかわらず、生体内（in vivo）の状況下では、HP1分子が最も近接する分子と選択的に相互作用することで、ヌクレオソーム鎖に沿ってHP1やそれに結合する因子が特定の領域に限局して広がる現象が観察されています。

機能：遺伝子発現制御

HP1は、ヘテロクロマチン形成による遺伝子抑制を主な機能としますが、ユークロマチン領域にも存在し、その結合は遺伝子の抑制と関連しています。

選択的スプライシングにおける役割

HP1のクロモドメインが特定の配列や修飾されたヒストンに結合する親和性は、遺伝子の選択的スプライシングの制御にも関与することが示唆されています。HP1は、遺伝子の選択的エクソンのスプライシングにおいて、そのエクソンを取り込むことを促進するエンハンサーとしても、あるいは取り込みを抑制するサイレンサーとしても機能しうる可塑性を持っています。HP1がどのような役割を果たすかは、対象となる遺伝子やその周辺領域のメチル化パターンに依存して変化します。

ヒトにおいては、フィブロネクチン遺伝子のEDAエクソンという特定の選択的エクソンのスプライシング制御におけるHP1の役割が詳細に解析されています。この制御経路では、HP1がEDAエクソンの選択的スプライシングを抑制するメディエーターとして機能します。もし遺伝子領域内のクロマチンがメチル化されていない状態であれば、HP1はその領域に結合せず、EDAエクソンを含むmRNA転写産物が作られます。しかし、クロマチンがメチル化されている場合には、HP1がメチル化されたクロマチンに結合し、スプライシングに必要な因子であるSRSF3タンパク質をその領域にリクルートします。リクルートされたSRSF3は、成熟したmRNAからEDAエクソンを正確に切り出す働きをします。このメカニズムにおいて、HP1はヒストンH3の9番目のリジン残基がメチル化されたクロマチンを認識し、適切なスプライシング因子を動員することで、mRNAの選択的な編集を誘導し、最終的に成熟転写産物から特定の選択的エクソンを除去する役割を担っています。

機能：DNA修復

HP1ファミリーは、DNA修復プロセスにおいても重要な役割を果たしています。紫外線照射や酸化ストレスによってDNAに損傷が生じた部位、あるいはDNA鎖が切断された部位には、HP1の全ての主要なアイソフォーム（HP1α、HP1β、HP1γ）が速やかに集積します。これらの損傷部位へのHP1の存在は、損傷からの効果的なDNA修復のために必要であることが分かっています。HP1は、損傷部位に自身がリクルートされることで、その後に行われる複雑なDNA修復経路に関与する他の多くのタンパク質が損傷箇所に集まるのを助ける役割を担っています。

DNA損傷部位へのHP1のリクルートは非常に迅速に起こります。例えば、紫外線による損傷を受けた後、HP1の最大集積量の半分に達するまでの時間はわずか180秒以内であり、二本鎖DNAの切断が生じた場合には、さらに速く85秒以内に半値に達することが報告されています。

相互作用タンパク質

HP1は、その多様な機能を実現するために、様々な生物種において非常に多くのタンパク質や分子と相互作用することが示されています。こうしたHP1の相互作用パートナーとしては、ヒストンH1、ヒストンH3、特に9番目のリジン残基がメチル化されたヒストンH3、ヒストンH4といったヒストンタンパク質、ヒストンメチルトランスフェラーゼやDNAメチルトランスフェラーゼといったDNAやヒストンの修飾酵素、メチル化されたCpG配列に結合するタンパク質であるMeCP2、さらにはDNA複製開始点認識複合体のサブユニットであるORC2などが挙げられます。

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