CCR5

CCR5（シーシーアールファイブ）は、白血球などの細胞表面に存在する膜タンパク質であり、C-Cケモカイン受容体ファミリーに属しています。CD195という別名でも知られています。ヒトにおいて、CCR5タンパク質は、第3染色体の短腕21領域に位置するCCR5遺伝子によってその情報がコードされています。

このタンパク質は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）と呼ばれる一群の受容体であり、細胞外からのシグナルを細胞内部に伝達する役割を担っています。CCR5は、主に免疫細胞、特にT細胞、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞などの表面に多く発現しており、特定の種類のケモカイン（化学走性因子）に対する受容体として機能します。CCR5に結合する主なケモカインには、RANTES（CCL5）、マクロファージ炎症性タンパク質1α（MIP-1α、CCL3）、マクロファージ炎症性タンパク質1β（MIP-1β、CCL4）などがあります。これらのケモカインがCCR5に結合すると、細胞内で特定のシグナル伝達経路が活性化され、細胞の遊走や活性化といった応答が引き起こされます。これにより、CCR5は、感染や炎症が起きた組織へ免疫細胞が効果的に集まるプロセス、すなわち免疫細胞のホーミングや走化性において中心的な役割を果たしていると考えられています。正常な免疫機能におけるCCR5の正確な役割については、まだ完全に解明されていませんが、感染に対する防御応答や炎症の制御において重要な役割を担っている可能性が示唆されています。

CCR5は、ヒトの健康、特に感染症との関連において、非常に重要な意味を持っています。中でも、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が宿主細胞に感染するメカニズムにおいて、CCR5は決定的な役割を果たします。多くの主要なHIV株、特に感染初期に見られるマクロファージ指向性（M-tropic）のHIV-1株は、細胞表面にあるCD4タンパク質を認識して結合するだけでなく、細胞への侵入を可能にするための「共受容体」としてCCR5を利用します。HIVがCD4とCCR5の両方に結合することで、ウイルスの外膜が細胞膜と融合し、ウイルスの遺伝物質が細胞内に送り込まれます。このように、CCR5はHIVが細胞に侵入するための主要な「鍵穴」の一つとなっており、HIV感染が成立するための必須要素と言えます。

CCR5遺伝子には、特定のヒト集団において「CCR5-Δ32」と呼ばれる特徴的な遺伝子変異が存在します。この変異は、CCR5タンパク質が細胞表面に正常に機能する形で発現されなくなるという結果をもたらします。CCR5-Δ32変異をホモ接合体（両方の遺伝子に変異を持つ状態）として持つ個人は、CCR5を利用して細胞に感染するタイプ（マクロファージ指向性）のHIV-1に対して、非常に高いレベルの耐性を示すことが明らかになっています。これは、HIVが細胞内に侵入するための主要な経路であるCCR5が機能しないため、感染が極めて困難になるからです。

このCCR5-Δ32変異は、遺伝学的な研究から、およそ700年前にヨーロッパで比較的急速に広がったと考えられています。その原因については複数の説がありますが、有力なのは、天然痘のような重篤な感染症がヨーロッパで大流行した際に、CCR5-Δ32変異を持つ人々がこれらの疾患に対して何らかの形で（天然痘ウイルスそのものがCCR5を利用するわけではありませんが、この受容体が免疫応答の調節に関わるため、間接的に病気への抵抗力が高まった可能性が示唆されています）耐性を示し、生存・繁殖において有利であったという自然選択説です。この変異は、歴史的にヴァイキングの移動などによってヨーロッパ各地に拡散したと推測されており、現在のヨーロッパ系集団に見られる遺伝子プールに比較的多く含まれています。しかし、東アジアなどの他の集団におけるCCR5-Δ32変異の保有率は、極めて低いことが知られています。

CCR5-Δ32変異はHIVに対する耐性をもたらすという点で注目されていますが、この変異には別の側面もあります。例えば、この変異を持つ人々は、西ナイルウイルスなど他のウイルス感染症に対して感受性が高まる可能性が指摘されています。このようなトレードオフの存在は、CCR5を標的とした治療法を開発する上で重要な考慮事項となります。現在、CCR5の機能を阻害する薬剤（CCR5拮抗薬）が、HIV感染の治療薬として実際に使用されており、ウイルスが細胞に侵入するのを防ぐことで病気の進行を抑える効果が期待されています。しかし、CCR5の免疫機能における役割が完全には解明されていないことや、他の感染症への影響なども考慮すると、CCR5を標的とした治療戦略には、さらなる研究と慎重な検討が必要です。

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