DNMT1

DNMT1（DNAメチルトランスフェラーゼ1）

DNMT1は、生物の遺伝情報に付加される化学修飾であるDNAメチル化を担う主要な酵素の一つです。特に、シトシン塩基にメチル基を付加する反応を触媒します。この酵素は、DNAメチルトランスフェラーゼファミリーに属し、このファミリーにはDNMT3AやDNMT3Bといった他の重要なメンバーも含まれています。ヒトにおいては、DNMT1と呼ばれる特定の遺伝子によって合成されます。

主な機能

DNMT1の最も重要な機能は、細胞分裂に伴って複製されたDNA鎖において、既存のメチル化パターンを正確に引き継ぐ「維持メチル化」を行うことです。DNAが複製されると、新しい鎖はメチル化されていません。既存のメチル化情報を保持する古い鎖と新しい鎖が対になった状態（ヘミメチル化DNA）に対し、DNMT1は高い特異性をもってメチル基を付加することで、親細胞のエピジェネティックな状態を娘細胞に継承させます。これにより、細胞のアイデンティティや遺伝子発現パターンが安定に維持されます。

しかし、DNMT1は維持メチル化だけでなく、特定のゲノム領域においては、メチル化されていなかったDNAに新たにメチル基を付加する「新規メチル化（de novoメチル化）」も触媒することが知られています。これには、ゲノム上の転移性因子（トランスポゾン）の制御や、親からの遺伝情報を片側のみ発現させるインプリンティング領域などが含まれます。DNAメチル化パターンの異常は、細胞機能の障害を引き起こし、特定の種類のがんや発生異常との関連が指摘されています。

分子メカニズムと相互作用

DNMT1の働きは、細胞周期の進行と密接に関連しています。DNA複製が行われるS期に特に多く合成され、増殖する細胞において効率的に機能します。複製中のDNAの分岐点である複製フォークにおいて、PCNAやUHRF1といった他のタンパク質と連携することで、正確な位置に局在し、効率的な維持メチル化を遂行します。また、DNMT1はG9aのようなヒストン修飾酵素とも協力して働くことが示されています。このような協働は、DNAとヒストンというクロマチンを構成する両方の要素のメチル化状態を同時に調整し、哺乳類の発生過程における遺伝子発現の安定的かつ長期的な抑制に重要な役割を果たします。この酵素は他にもDMAP1、DNMT3A、DNMT3B、HDAC2、RB1など、多くのタンパク質と相互作用することが明らかになっています。

発生における役割

マウスを用いた遺伝子機能破壊実験は、DNMT1が生体内のDNAメチル化の大部分を担っていることを強く示唆しています。この酵素の機能が失われると、メチル化レベルが著しく低下し、胚発生が正常に進行できなくなるため、発生初期において生存に必須であることが分かっています。特に、母性由来および受精卵由来のDnmt1遺伝子の両方が欠損すると、胚盤胞の段階でインプリンティング領域を含むゲノム全体のメチル化がほぼ完全に失われることが観察されています。

幹細胞機能と臨床的意義

DNMT1は、幹細胞の維持と機能においても極めて重要な役割を担っています。例えば、造血幹細胞（HSC）においてDNMT1の量が減少すると、移植後の自己複製能力が低下することが知られています。腸管上皮幹細胞（ISC）や乳腺幹細胞（MaSC）といった他の種類の幹細胞でも、DNMT1は細胞の増殖、分化、維持に不可欠です。DNMT1の機能を条件的に欠損させた動物モデルでは、腸管全体のDNAメチル化レベルが低下し、腸陰窩の拡大や、ISCの分化タイミング、MaSCの増殖・維持パターンの変化といった異常が生じます。このように、DNMT1の機能破綻は、発生異常や組織の恒常性維持の障害、さらにはがんなどの疾患発症と深く結びついており、その理解は疾患メカニズムの解明や治療法開発において重要です。

関連項目

DNAメチルトランスフェラーゼ

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