DNAメチルトランスフェラーゼ

DNAメチルトランスフェラーゼとは

DNAメチルトランスフェラーゼ（DNA MTase, DNMT）は、デオキシリボ核酸（DNA）の構成要素である塩基に対し、メチル基（-CH₃）を結合させる化学反応を触媒する一連の酵素群です。これらの酵素は、メチル基を供与するためにS-アデノシルメチオニン（SAM）という分子を利用します。DNAメチル化というこの化学修飾は、生命活動において非常に幅広い、かつ重要な役割を担っています。

DNAメチルトランスフェラーゼの分類

DNAメチルトランスフェラーゼは、メチル基が付加されるDNA上の位置によって、大きく三つのグループに分けられます。

1. m6Aメチル基転移酵素: アデニン塩基のN6位にメチル基を付加し、N6-メチルアデニン（m6A）を生成します。
2. m4Cメチル基転移酵素: シトシン塩基のN4位にメチル基を付加し、N4-メチルシトシン（m4C）を生成します。
3. m5Cメチル基転移酵素: シトシン塩基のC5位にメチル基を付加し、C5-メチルシトシン（m5C）を生成します。

m6Aおよびm4Cメチル基転移酵素による修飾は、主に細菌などの原核生物で広く観察されています。特にm6A修飾については、近年、真核生物にも豊富に存在することが示唆されています。一方、m5Cメチル基転移酵素による修飾は、一部の下等真核生物、多くの高等植物、そして棘皮動物以降の動物など、真核生物の特定のグループに特徴的に見られます。

生物における役割と具体例

制限修飾系

細菌では、m6Aおよびm4Cメチル基転移酵素の多くが「制限修飾系」と呼ばれるシステムの一部として機能します。このシステムでは、メチル化酵素が特定のDNA配列を認識してメチル化することで、細胞自身のゲノムを「自己」と識別します。同時に働く制限酵素は、メチル化されていない同じ配列（主に外来のファージDNAなど）を認識して切断することで、細胞を防御します。

m6Aメチル基転移酵素の一部は、この制限修飾系に関与しない「オーファンメチル基転移酵素」として単独で存在し、遺伝子発現や細胞周期の調節など、他の重要な機能を持つことが知られています。大腸菌のEcoDamや、Caulobacter crescentusのCcrMなどがその代表例です。近年、Clostridioides difficileのCamAが、胞子形成やバイオフィルム形成、宿主への適応に寄与することが報告されています。

m5Cメチル基転移酵素も細菌の制限修飾系に関わることがあり、また哺乳類では特定のCpG配列のメチル化を通じて遺伝子発現や細胞分化の調節に重要な役割を果たします。

機能による分類：新規メチル化と維持メチル化

DNAメチル基転移酵素は、機能の観点からは「de novo型」と「維持型」に分類されます。

de novoメチル基転移酵素：新たにDNA配列を認識し、メチル化が施されていないDNA鎖に初めてメチル基を付加します。主に胚発生の初期段階で機能し、遺伝子ごとに固有のメチル化パターンを確立する役割を担います。
維持メチル基転移酵素：DNAが複製される際に、鋳型となる片方の鎖が既にメチル化されている場合に、新しく合成されたもう一方の鎖にある対応する位置にメチル基を付加します。これにより、複製後も元のメチル化パターンが正確に引き継がれ、維持されます。この酵素は生物の生涯を通じて活動します。

哺乳類のDNAメチルトランスフェラーゼ

ヒトを含む哺乳類では、主に以下の三種類のDNAメチル基転移酵素が同定されています。

DNMT1: 哺乳類細胞で最も豊富に存在する酵素であり、主要な「維持型」メチルトランスフェラーゼと考えられています。特に、既に片方の鎖がメチル化されているCpGジヌクレオチド（CとGが連続する配列）を効率的にメチル化しますが、全くメチル化されていないDNAに対してもde novoでのメチル化活性を持ちます。DNMT1は、体細胞型のDNMT1、DNMT1b、卵母細胞特異的なDNMT1oといった複数のアイソフォームが存在し、それぞれ発現パターンや局在が異なります。Dnmt1遺伝子を欠損したマウス胚は発生途中で致死となります。
TRDMT1: 以前はDNMT2と呼ばれていましたが、DNAではなくアスパラギン酸tRNAの特定の位置をメチル化する酵素であることが判明し、名称が変更されました。これはヒトで初めて確認されたRNAシトシンメチルトランスフェラーゼです。
* DNMT3ファミリー: DNMT3A、DNMT3B、DNMT3Lの三つのメンバーから構成されます。DNMT3AとDNMT3Bは、メチル化されていないCpG配列に対しても効率よくメチル基を付加する「de novo型」の活性を持ち、遺伝子のメチル化パターンの新規確立に関与します。また、ヒストン修飾酵素など他のエピジェネティック制御に関わるタンパク質と相互作用することで、転写抑制にも関与することが示されています。DNMT3Lはメチル化酵素活性自体を持ちませんが、DNMT3AやDNMT3Bと協調して働き、特にゲノムインプリンティング（親由来によって遺伝子の働きが変わる現象）の確立に必須の役割を果たします。

臨床的意義

DNAメチル基転移酵素によるDNAメチル化は、がんをはじめとする疾患において異常が見られることがあります。このため、これらの酵素の働きを阻害する薬剤は、新たな治療法として研究が進められています。

例として、アザシチジンやデシタビンといったDNMT阻害剤が、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの治療薬として臨床試験や承認に至っています。これらの薬剤は、がん細胞で異常に高まったDNAメチル化を抑制し、遺伝子発現を正常化する効果が期待されています。

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