EIF2

真核生物におけるタンパク質合成の第一歩である翻訳開始は、複数の因子によって精緻に制御されています。その中でも特に中心的な役割を担うのが、真核生物翻訳開始因子2（eIF2）です。eIF2は、開始tRNA（tRNAiMet）をリボソームへと誘導するために不可欠であり、GTP結合依存的に機能します。これは、真核生物の翻訳開始に広く関わる基本的な経路です。eIF2は、α、β、γという3つのサブユニットから構成されるヘテロ三量体タンパク質です。翻訳完了後、eIF2はGDP結合型の不活性な状態でリボソームから解離し、再び翻訳開始に参加するにはGDPをGTPに交換する必要があります。

機能

eIF2はGTP、そしてMet-tRNAiMetと共に三者複合体（TC）を形成し、タンパク質合成開始に不可欠な役割を果たします。このTCはリボソームの40Sサブユニットに結合し、43S開始前複合体（43S PIC）を形成します（eIF1、eIF1A、eIF3などがこれを促進）。次に43S PICは、eIF4F複合体によって構造がほどかれたmRNAに結合し、mRNA上で開始コドン（AUG）を探索する48S複合体となります。AUGと開始tRNAが対合すると、eIF5（GTPアーゼ活性化タンパク質、GAP）がリクルートされ、eIF2が結合するGTPの加水分解が誘導されます。その結果、eIF2-GDPが放出され、60Sサブユニットが結合して80Sリボソームが形成され、翻訳が開始されます。翻訳を終えたeIF2-GDPは、eIF2B（グアニンヌクレオチド交換因子、GEF）によってGDPをGTPに交換され、新たな翻訳開始サイクルへと再利用されます。

構造

eIF2は、α、β、γの3サブユニットからなる約126 kDaのヘテロ三量体です。これら3つのサブユニットは、異なる生物種間でも高度に保存されています。

αサブユニット: 翻訳調節に重要なセリン51番残基（Ser51）が含まれており、そのリン酸化はeIF2Bの活性を阻害します。RNA結合部位となりうるS1モチーフも存在します。
βサブユニット: 複数のリン酸化部位があり、N末端のリジンクラスターはeIF5やeIF2Bとの相互作用に重要です。mRNA認識に関与しうるジンクフィンガーも存在します。
* γサブユニット: GTP/GDPの主要な結合部位となり、3つのグアニンヌクレオチド結合配列を持ちます。X線構造解析によりtRNA結合部位が存在することが示されており、1個の亜鉛イオンを結合するジンクナックルモチーフも持ちます。

調節

eIF2の活性は、グアニンヌクレオチド交換と、特にαサブユニットSer51のリン酸化によって調節されます。Ser51は、アミノ酸枯渇（GCN2）、小胞体ストレス（PERK）、二本鎖RNA（PKR）、ヘム欠乏（HRI）など、様々なストレスに応答して活性化されるキナーゼの標的となります。リン酸化されたeIF2はeIF2B（GEF）への親和性が増大しますが、eIF2Bは非リン酸化eIF2にしか作用できません。細胞内のeIF2B濃度はeIF2より低いため、少量のeIF2がリン酸化されるだけでeIF2Bが捕捉され、そのGEF活性が阻害されます。GEFが機能しないとeIF2は活性型に戻れず、TCが枯渇し翻訳開始が停止します。この状態は、ATF4などの特定の転写因子発現を誘導し、ストレス応答遺伝子の発現を活性化します。

疾患との関連

eIF2は翻訳開始に必須のため、その機能障害はしばしば致死的です。これは高度に保存されたタンパク質であり、変異は細胞生存に大きく影響します。eIF2の上流キナーゼの異常活性化に関連する疾患としては、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）でPKR活性やリン酸化eIF2レベルの上昇が報告されています。また、eIF2B自体の遺伝子変異によって引き起こされる白質消失病（VWM）も知られています。VWMは脳の白質が変性・消失する遺伝性疾患で、eIF2Bのいずれかのサブユニットの変異に関連します。なぜ脳細胞が特に影響を受けるのかは完全には不明ですが、特定の不安定な調節タンパク質の関与などが提唱されています。eIF2とその関連経路は、基礎研究から疾患研究まで重要な対象となっています。

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