EIF4E

eIF4E

eIF4E（eukaryotic translation initiation factor 4E）は、真核生物におけるタンパク質合成の初期段階において中心的な役割を果たす翻訳開始因子です。ヒトにおいては、EIF4E遺伝子の情報に基づいて合成されます。

構造と機能

真核生物細胞の多くのメッセンジャーRNA（mRNA）は、その5'末端が7-メチル-グアノシンのキャップ構造（m7GpppX）で修飾されています。このキャップ構造は、翻訳効率の向上、スプライシング、mRNAの安定化、核からの搬出など、様々な細胞プロセスにとって重要です。eIF4Eは、このmRNAの5'キャップ構造を特異的に認識し、リボソーム複合体へと導く働きを担っています。

eIF4E自身は分子量約24 kDaのポリペプチドであり、細胞内では単独で存在することも、あるいはeIF4Fという大きな複合体の一部として機能することもあります。ほとんどのmRNAがタンパク質へと翻訳されるためには、このeIF4Eの働きが必須です。eIF4Eは、真核生物におけるタンパク質合成の過程において、mRNAとリボソームが結合する段階に関与しており、このプロセスの律速段階となる重要な構成要素と考えられています。

eIF4F複合体は、eIF4Eに加えて、ATPアーゼ活性とRNAヘリカーゼ活性を持つ分子量47 kDaのeIF4A、そして大きな分子量220 kDaの足場タンパク質であるeIF4Gから構成されます。eIF4Gは他の翻訳開始因子やmRNA、リボソームなどを結びつける役割を果たします。

ただし、すべてのmRNAがeIF4Eに依存するわけではありません。一部のウイルスや、細胞内に存在する特定のタンパク質（例えば熱ショックタンパク質など）は、eIF4Eを必要とせずに翻訳されます。これらのケースでは、mRNA分子の内部に存在するIRES（内部リボソーム侵入部位）と呼ばれる特殊な配列を介して直接リボソームが結合し、翻訳が開始されます。興味深いことに、一部のウイルスは、宿主細胞のeIF4Gを切断し、eIF4Eが結合する部位を除去することで、eIF4Eに依存しない翻訳システムを利用するものも存在します。

機能調節

eIF4Eは他の翻訳開始因子に比べて細胞内の存在量が少ないため、細胞はeIF4Eの活性や量を厳密に制御することで、全体の翻訳速度を調節しています。eIF4Eの調節は、主に以下の3つの異なるメカニズムによって行われています。

遺伝子レベルでの調節

eIF4Eの遺伝子発現がどのように制御されているかについては、まだ完全に解明されていません。しかし、細胞周期を通じてmycタンパク質のレベルとeIF4E mRNAのレベルが相関していることを示す報告が複数あります。eIF4E遺伝子のプロモーター領域には、mycタンパク質が結合するE-box配列（CACGTGリピート）が二箇所特定されており、この配列モチーフは他のmyc標的遺伝子にも見られます。このE-box配列に変異が導入されると、プロモーターの活性が低下し、eIF4Eの発現量が減少することが実験的に示されており、mycによる転写制御の可能性が強く示唆されています。

リン酸化による制御

細胞増殖を促進する様々な刺激、例えばホルモン、成長因子、分裂促進因子などは、eIF4Eの特定部位をリン酸化することで翻訳効率を高める効果を持つことが知られています。eIF4Eのリン酸化レベルと翻訳効率が常に完璧に一致するわけではありませんが、細胞周期を通じてリン酸化レベルは一定のパターンを示します。具体的には、細胞が増殖を停止しているG0期や分裂期のM期には低く、DNA複製を行うS期を含む増殖期のG1期では高い傾向が見られます。特に、eIF4Eの209番目のセリン残基（Ser209）のリン酸化は、eIF4EのmRNAキャップ構造への親和性を向上させることが結晶構造解析などから示唆されており、翻訳活性の上昇に寄与すると考えられています。

阻害タンパク質による制御

eIF4F複合体の形成は、4E-BP（eIF4E-binding protein）と呼ばれる一群のタンパク質によって抑制されます。4E-BPは分子量が小さく熱に安定なタンパク質で、キャップ構造に依存した翻訳を阻害する働きを持ちます。リン酸化されていない非活性型の4E-BPはeIF4Eと強く結合し、eIF4Gとの相互作用に必要な部位をブロックすることで、eIF4F複合体の組み立てを妨げ、結果として翻訳開始を抑制します。一方、成長因子などの刺激を受けてリン酸化された4E-BPは、eIF4Eとの結合力が弱まり、eIF4EがeIF4Gと複合体を形成できるようになるため、翻訳阻害が解除されます。また、4E-BPがeIF4Eに結合している状態では、eIF4E自身のSer209のリン酸化も阻害されることが報告されています。

がんとの関連

eIF4Eの過剰な発現が培養細胞（線維芽細胞）を腫瘍細胞へと変化させることが発見されて以来、eIF4Eとがんとの関連性が注目されています。この現象は様々な種類のがん細胞株でも確認されており、その結果、eIF4Eの異常な活性や過剰発現が、乳がん、肺がん、前立腺がんを含む複数の種類のがんの発生、進行、あるいは悪性化に関与していることが強く示唆されています。特に、ヒトの転移性腫瘍においては、eIF4Eが常に高レベルで発現している場合、細胞の代謝状態に明確な変化が見られることがトランスクリプトーム解析などから明らかになっています。

FMRPによる翻訳調節

FMRP（Fragile X Mental Retardation Protein、FMR1 遺伝子産物）は、eIF4Eとの結合を介して特定のmRNAの翻訳を調節する機能を持つタンパク質です。FMRPは単独ではなく、CYFIP1というタンパク質と複合体を形成して作用します。CYFIP1は、その構造中に4E-BPタンパク質群（4E-BP1, 4E-BP2, 4E-BP3）と類似したドメインを持ち、このドメインを介してeIF4Eに直接結合することが知られています。FMRP/CYFIP1複合体がeIF4Eに結合すると、翻訳開始に必要なeIF4EとeIF4Gの相互作用が立体的に阻害され、標的mRNAの翻訳が抑制されます。

このFMRP/CYFIP1/eIF4E複合体の形成は、特定のRNA分子が存在することで安定化され、より強固になります。特に、樹状突起に局在する非翻訳RNAであるBC1 RNAは、FMRPとCYFIP1間の最適な相互作用を促進する役割を果たすことが示されています。BC1 RNAはFMRPに結合し、FMRPが特定の標的mRNAへとリクルートされるのを助けることで、シナプスにおけるFMRPとmRNAの相互作用、ひいては翻訳調節に関与していると考えられています。

さらに、FMRPはCTFIP1という別のタンパク質を特定のmRNAへと誘導し、翻訳を抑制する経路も存在します。神経細胞においては、このFMRP-CYFIP1を介した翻訳抑制機構は、神経活動によって精緻に調節されています。シナプスへの刺激が増加すると、CYFIP1がeIF4Eから解離し、これによりeIF4EがeIF4Gと結合できるようになり、翻訳開始が促進されると考えられています。

他の分子との相互作用

eIF4Eは、上述のeIF4F構成因子（eIF4A, eIF4G）や、4E-BP、CYFIP1、FMRP、CTFIP1など、様々なタンパク質と相互作用することが報告されており、その機能を発揮するためには多くの因子との連携が不可欠です。

出典

外部リンク

* Cap-dependent translation initiation from Nature Reviews Microbiology.

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