FLT3

FLT3（CD135）

FLT3（エフエルティー3）は、FMS-like tyrosine kinase 3の略称で、CD135（クラスター・オブ・ディファレンシエーション抗原135）とも呼ばれます。これはヒトのFLT3遺伝子にコードされるタンパク質であり、サイトカインであるFLT3リガンド（FLT3L）の受容体として機能する、クラスIIIに分類される受容体型チロシンキナーゼです。

FLT3は多くの造血系前駆細胞の表面に存在し、造血幹細胞や前駆細胞が正常に発生、増殖、分化するために不可欠なシグナル伝達を担っています。リンパ球（B細胞やT細胞）の発生にも重要です。

構造

FLT3タンパク質は、細胞外にある5つのIg様ドメイン、細胞膜を貫通するドメイン、膜近接ドメイン、そして細胞内にあるチロシンキナーゼドメインから構成されます。チロシンキナーゼドメインは2つの部分に分かれ、KI領域で連結されています。細胞内でのグリコシル化を経て、細胞膜に配置されます。

機能とシグナル伝達

FLT3にFLT3Lが結合すると、FLT3分子が二量体を形成し、互いのキナーゼドメインをリン酸化（トランスリン酸化）することで活性化されます。この活性化により、下流の細胞内シグナル伝達分子がリン酸化され、細胞の生存、増殖、分化といった生理応答が引き起こされます。

FLT3の活性は、TNF-αやTGF-βなどのサイトカインによって抑制されることがあります。特にTGF-βはFLT3タンパク質レベルを低下させ、その造血促進作用を打ち消す働きがあります。

臨床的意義

FLT3（CD135）は、特定の造血系細胞の表面マーカーとして、細胞種の識別や分化段階の特定に用いられます。

また、FLT3はがん原遺伝子であり、その変異が白血病の原因となることがあります。急性骨髄性白血病（AML）において、FLT3遺伝子の変異は最も高頻度に見られる異常の一つです。中でも遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）変異はAMLで最も一般的であり、予後不良を示す重要なマーカーです。変異がない場合でも、野生型FLT3の高発現が予後不良と関連することも報告されています。

FLT3を標的とした治療

FLT3がAMLの病態に深く関わるため、FLT3阻害剤が治療薬として開発されています。主な薬剤には以下があります。

ギルテリチニブ: 再発・難治性のFLT3変異（ITD/TKD）陽性AMLに承認。
キザルチニブ: 新規診断のFLT3-ITD陽性AMLに対し、標準的な化学療法との併用および維持療法として承認。
* ミドスタウリン: 新規診断のFLT3変異陽性AMLに対し、化学療法との併用で承認。

これらの薬剤はAML治療を改善していますが、薬剤耐性の出現も課題であり、耐性メカニズムの研究や新規阻害剤の開発が進められています。

もう一度検索