TGF-β

TGF-β（トランスフォーミング増殖因子β）

TGF-β（Transforming Growth Factor β）は、多細胞生物における細胞間の情報伝達を担う重要なサイトカインの一つです。このタンパク質は、TGF-βスーパーファミリーと呼ばれるタンパク質群に属しており、細胞の増殖、分化、移動、さらには細胞死（アポトーシス）や免疫応答の調節といった、生命維持に関わる広範な生理機能に関与しています。TGF-βには、ヒトにおいて主にTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3という3種類の closely related なアイソフォームが存在します。これらのアイソフォームはそれぞれ異なる遺伝子にコードされていますが、構造や機能には多くの類似性があります。TGF-βは、白血球を含む、体の多くの細胞タイプによって産生されています。

構造と潜在型複合体

細胞内で合成されるTGF-βは、 initially はより大きな前駆体タンパク質の形態をとります。この前駆体は、細胞外への分泌に必要なシグナルペプチド、LAP（Latency-Associated Peptide）と呼ばれるプロ領域、そして機能を持つ成熟型TGF-β分子となるC末端領域から構成されます。成熟型TGF-βは、2つのポリペプチド鎖が会合した二量体として機能します。TGF-βファミリーに特徴的な「シスチンノット」構造を持ち、分子量約25 kDaの活性型タンパク質として振る舞います。

細胞からの分泌に際して、TGF-β二量体は自身のプロ領域であるLAPと非共有結合的に結合し、「小潜在型複合体（SLC）」を形成します。さらにこのSLCは、LTBP（Latent TGF-β-binding protein）と呼ばれるタンパク質とも結合し、「大潜在型複合体（LLC）」となります。LLCとして、TGF-βは細胞外マトリックスに貯蔵されるのが一般的です。この潜在型状態では、TGF-βは不活性であり、生理的な機能を発揮するためには、複合体から解離し活性型へと変換される必要があります。

活性化メカニズム

細胞外マトリックスに存在する潜在型TGF-β複合体が活性化されるプロセスは、多様な因子によって制御されています。主な活性化因子としては、プロテアーゼによる分解、細胞表面インテグリンとの相互作用、組織の微細環境のpH変化、活性酸素種の作用、そしてトロンボスポンジン1（TSP-1）などが挙げられます。例えば、プラスミンやマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）といった酵素は、潜在型複合体の一部を切断することで、TGF-βを活性型として遊離させます。また、細胞表面に存在する特定のインテグリン、特にαV鎖を持つインテグリン（例：αVβ6インテグリン）は、LAPのRGD配列に結合し、複合体に構造的な変化を誘導したり、プロテアーゼを局所に集めたりすることでTGF-βの活性化を促します。細胞外環境のpHが酸性になったり、活性酸素種が増加したりすることも、LAPの構造を不安定にさせ、TGF-βを解放する要因となります。さらに、TSP-1も潜在型TGF-β複合体と直接結合し、活性化を誘導することが知られています。

シグナル伝達経路

活性型TGF-βは、細胞膜上の特異的な受容体に結合して細胞内へシグナルを伝えます。TGF-β受容体は、I型とII型という2種類のサブユニットから構成されるセリン/スレオニンキナーゼです。まず、TGF-βが II型受容体に結合すると、II型受容体が I型受容体をリクルートし、これをリン酸化して活性化します。活性化された I型受容体は、下流のシグナル伝達分子をリン酸化することで、細胞内カスケードを進行させます。

TGF-βシグナル伝達の主要な経路は、Smadタンパク質ファミリーを介する古典的な経路です。活性化された I型受容体は、R-Smad（受容体制御型Smad）と呼ばれるSmadタンパク質（Smad2やSmad3など）をリン酸化します。リン酸化されたR-Smadは、共通パートナーSmadであるSmad4と複合体を形成し、この複合体が細胞核へと移行します。核内では、Smad複合体が他の転写因子と共同で、細胞の成長、分化、アポトーシスなどに関わる様々な標的遺伝子の転写を調節します。

Smad経路に加えて、TGF-βはERK、JNK、p38といったMAPKファミリーを含む非Smad経路も活性化することが知られています。これらの経路はSmad経路と協調したり、他のシグナル経路と連携したりすることで、TGF-βの多様な生理作用を実現しています。また、TGF-βはDAXX経路を活性化することでアポトーシスを誘導する機能も持ち、特に免疫細胞などにおける細胞数の恒常性維持に貢献しています。

生理機能と臨床的意義

TGF-βは、多細胞生物の発生から恒常性維持まで、幅広い生理機能に関与しています。特に重要な役割の一つは、細胞の増殖制御です。多くの細胞で、TGF-βは細胞周期をG1期で停止させることで増殖を抑制します。また、細胞の分化を誘導したり、細胞外マトリックスの合成を促進して組織構造を維持したりする働きもあります。免疫系においては、T細胞からの制御性T細胞（Treg）やTh17細胞への分化を誘導したり、B細胞の増殖や抗体産生を抑制したり、マクロファージの活性を調節したりと、免疫応答のバランスを保つ上で中心的な役割を担います。

TGF-βの機能異常は、様々な疾患の発症や進行と密接に関連しています。がんにおいては、初期段階ではがん細胞の増殖を抑制する作用があるものの、がんが進行するにつれてTGF-βシグナルががん細胞では機能しなくなり、反対に周囲の環境では免疫抑制や線維化を促進し、がんの悪性化を助長する因子となります。自己免疫疾患では、免疫系のバランスが崩れることにTGF-βの調節異常が関与していると考えられています。また、TGF-βシグナル伝達の遺伝的な異常は、マルファン症候群やロイス・ディーツ症候群といった結合組織疾患の原因となることが示されています。さらに、肥満、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患（アルツハイマー病など）、眼疾患など、多くの疾患の病態にTGF-βが関わっていることが研究されており、これらの疾患に対するTGF-βを標的とした治療法の開発が進められています。

TGF-βは、その多岐にわたる機能と疾患における複雑な役割から、生命科学および医学研究において非常に注目されている分子です。そのシグナル伝達機構や生理機能、病態への関与のさらなる解明は、将来的な診断や治療法開発に大きく貢献すると期待されています。

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