KAT5

KAT5はTIP60とも呼ばれるヒトの酵素で、KAT5遺伝子によってコードされます。ヒストンや非ヒストンタンパク質にアセチル基を付加するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）ファミリーの一員で、特にMYSTファミリーに属します。当初はヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）のTatとの相互作用から発見されました。KAT5は、クロマチン構造のリモデリング、遺伝子転写、DNA修復、アポトーシスなど、細胞核内の基盤的なプロセスを幅広く制御しており、細胞機能の維持に不可欠です。KAT5遺伝子からは、選択的スプライシングにより複数の異なるタンパク質が生じます。

構造

KAT5タンパク質は、酵素活性を持つMYSTドメインと、クロマチン結合に関わるクロモドメインから構成されます。MYSTドメイン内にはアセチルCoA結合部位やジンクフィンガー構造などがあり、一方のクロモドメインはKAT5のクロマチンへの正確な結合を助け、これは特にDNA修復時に重要となります。

機能

KAT5の主要な機能は、ヌクレオソームを構成するヒストンタンパク質をアセチル化することです。これによりヒストンの持つ正電荷が中和され、負電荷を持つDNAとの結合が緩みます。その結果、転写因子などの他のタンパク質がDNAへアクセスしやすくなり、遺伝子発現の調節に影響を与えます。KAT5は主に、以下の重要なプロセスを制御します。

遺伝子転写：細胞周期に関わるE2Fや細胞増殖を促すc-Mycといった転写因子が標的とする遺伝子上のヒストンをアセチル化し、関連遺伝子の発現を促進します。

DNA修復：
DNA二本鎖切断修復の中心となるATMキナーゼの機能には、KAT5によるアセチル化が必須です。KAT5の機能が損なわれるとATMの働きが低下し、細胞のDNA修復能力が著しく低下します。
損傷部位のクロマチン構造変化を助けるTRRAPというタンパク質のコファクターとしても機能します。

アポトーシス：DNA損傷時に細胞死を誘導するp53タンパク質をアセチル化し、その活性を高めることでアポトーシスを促進します。KAT5が欠損するとp53によるアポトーシスが不十分となり、損傷DNAを持つ細胞が生き残るリスクが増大します。

活性制御

KAT5の触媒活性は、細胞周期のG2/M期において、特定のセリン残基（86番、90番）のリン酸化によって抑制されることが知られています。このリン酸化による調節は細胞周期に応じたKAT5の機能制御に重要ですが、一部のがん細胞ではこの機構が異常を来している可能性が示唆されています。

臨床的意義

KAT5は、がん、HIV、神経変性疾患など、多くの疾患と関連しており、医学的な診断や治療の標的となり得る分子です。

がん：DNA修復やアポトーシス誘導に関与するため、多くのがんではKAT5の発現が低下しており、がん抑制的に働く側面を持ちます。結腸がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、胃がん、転移性メラノーマなど、様々な種類のがんで関連が報告され、化学療法との併用で抗腫瘍効果を高める可能性も示唆されています。しかし、一部の発がん性ウイルス（ヒトT細胞白血病ウイルスやヒトパピローマウイルスなど）はKAT5を利用して増殖促進を図る場合もあり、その役割は複雑です。

HIV感染症：KAT5はHIV-1のTatタンパク質と結合し、ウイルスの複製を活性化させることが知られています。

老化・神経変性：オートファジー、DNA修復、神経細胞生存、記憶形成など、細胞や神経系の恒常性維持に関わる多様なプロセスを調節しており、老化の遅延や神経変性疾患の抑制に寄与する可能性があります。

相互作用

KAT5は、HIV-1 Tat、ATM、TRRAP、p53、E2F、c-Mycなど、多様なタンパク質と相互作用してその機能を果たしています。

結論

KAT5（TIP60）は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとして、クロマチン構造、遺伝子発現、DNA修復、アポトーシスといった細胞核内の基盤的な生命現象を広範に制御する極めて重要な分子です。その多面的な機能は様々な病態と深く関連しており、今後の研究や医療応用への期待が高まっています。

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