Ku70
Ku70は、ヒトを含む哺乳類において、XRCC6（X-ray repair cross-complementing 6）遺伝子の設計情報に基づいて合成されるタンパク質です。細胞内で重要な役割を担っており、その機能不全は様々な生命現象や疾患に関わることが知られています。
Ku70は、別のタンパク質であるKu80（XRCC5遺伝子産物）と強固に結合し、二つの異なるタンパク質からなる複合体、すなわちヘテロ二量体を形成します。この複合体はKu抗原として認識されており、細胞が持つ主要なDNA修復経路の一つである非相同末端結合（NHEJ）において極めて重要な役割を果たします。
DNA二本鎖切断（DSB）は、放射線照射や酸化ストレスなど、様々な要因によって引き起こされる深刻なDNA損傷です。NHEJ経路は、この二本鎖切断の末端を直接結合することで損傷を修復する迅速なメカニズムであり、Ku複合体はこのプロセスの初期段階で切断されたDNA末端を認識し、結合することによって修復機構を誘導します。
また、NHEJ経路は、ゲノムの安定性維持だけでなく、免疫系の多様性を生み出すためにも利用されます。例えば、抗体やT細胞受容体の遺伝子多様性を拡大させるV(D)J遺伝子再構成というプロセスには、Ku複合体を含むNHEJ経路の機能が不可欠です。この再構成により、病原体などの多様な抗原に対抗できる広範な免疫応答が可能になります。
さらに、Ku70はNHEJ経路とは独立した機能も持っています。染色体の末端にある構造であるテロメアの長さを適切に維持する役割や、テロメア近傍のサブテロメア領域における遺伝子の発現を抑制するサイレンシング機構にも不可欠であることが示されています。これらの機能は、ゲノムの安定性や細胞の機能維持にとって重要です。
Kuタンパク質は、当初、全身性エリテマトーデス（SLE）という自己免疫疾患の患者の体内で、このタンパク質に対する高レベルの自己抗体が検出されたことから同定されました。これは、Kuが自己免疫反応の標的となりうる自己抗原であることを示しています。
Ku70の機能不全は、早期老化との関連が強く示唆されています。研究では、Ku70遺伝子の両方のコピーに変異を持つマウス胚性幹細胞は、正常なKu70遺伝子を持つ細胞と比較して、電離放射線によって引き起こされるDNA損傷に対する感受性が著しく高いことが示されました。これは、Ku70の欠損がDNA修復能力を低下させることを意味します。
さらに、Ku70を欠損したマウスを用いた研究では、これらのマウスが早期老化の兆候を示すことが観察されました。様々な老化の指標に基づいて分析が行われた結果、変異マウスは、正常なマウスが示すのと同様の老化に伴う変化を、通常よりも著しく早い段階で経験していることが明らかになりました。
これらの知見は、野生型（正常な）Ku70遺伝子によって維持されるDNA二本鎖切断を修復する能力が低下すると、細胞や組織にDNA損傷が蓄積しやすくなり、これが早期老化を引き起こす主要な原因となりうることを示唆しています。したがって、Ku70遺伝子は、ゲノムの安定性を保ち、健康な状態での寿命を確保する上で重要な役割を担っていると考えられています。
Ku70をコードするXRCC6遺伝子における突然変異は、ヒトの疾患との関連も研究されています。例えば、自閉症スペクトラム障害を持つ24家族を対象としたエクソーム解析（ゲノムのタンパク質コード領域の包括的な解析）の研究において、この遺伝子の変異が報告されました。
この発見は、XRCC6遺伝子の機能異常が自閉症の発症に関与している可能性を示唆しており、神経発達障害におけるこの遺伝子の役割をさらに深く理解するための研究が進められています。
Ku70は、その機能や発見経緯に由来するいくつかの別名でも知られています。主なものとしては、以下のような名称があります。
ループスKu自己抗原タンパク質p70（Lupus Ku autoantigen protein p70）
ATP依存性DNAヘリカーゼ2サブユニット1（ATP-dependent DNA helicase 2 subunit 1）
X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 6
X線修復交差補完タンパク質6（XRCC6）
Ku70は、細胞内でその機能を発揮するために、Ku80以外にも様々な生体分子と相互作用することが知られています。これらの相互作用は、Ku70のDNAへの結合、他のDNA修復関連タンパク質のリクルート、およびシグナル伝達など、多様な分子プロセスに関与しています。
Ku70の立体構造に関する情報は、PDBe-KB（Protein Data Bank in Europe - Knowledge Base）のようなデータベースで提供されており、その分子機構を理解するための研究に役立っています。
機能
Ku70は、別のタンパク質であるKu80（XRCC5遺伝子産物）と強固に結合し、二つの異なるタンパク質からなる複合体、すなわちヘテロ二量体を形成します。この複合体はKu抗原として認識されており、細胞が持つ主要なDNA修復経路の一つである非相同末端結合（NHEJ）において極めて重要な役割を果たします。
DNA二本鎖切断（DSB）は、放射線照射や酸化ストレスなど、様々な要因によって引き起こされる深刻なDNA損傷です。NHEJ経路は、この二本鎖切断の末端を直接結合することで損傷を修復する迅速なメカニズムであり、Ku複合体はこのプロセスの初期段階で切断されたDNA末端を認識し、結合することによって修復機構を誘導します。
また、NHEJ経路は、ゲノムの安定性維持だけでなく、免疫系の多様性を生み出すためにも利用されます。例えば、抗体やT細胞受容体の遺伝子多様性を拡大させるV(D)J遺伝子再構成というプロセスには、Ku複合体を含むNHEJ経路の機能が不可欠です。この再構成により、病原体などの多様な抗原に対抗できる広範な免疫応答が可能になります。
さらに、Ku70はNHEJ経路とは独立した機能も持っています。染色体の末端にある構造であるテロメアの長さを適切に維持する役割や、テロメア近傍のサブテロメア領域における遺伝子の発現を抑制するサイレンシング機構にも不可欠であることが示されています。これらの機能は、ゲノムの安定性や細胞の機能維持にとって重要です。
Kuタンパク質は、当初、全身性エリテマトーデス（SLE）という自己免疫疾患の患者の体内で、このタンパク質に対する高レベルの自己抗体が検出されたことから同定されました。これは、Kuが自己免疫反応の標的となりうる自己抗原であることを示しています。
老化との関連
Ku70の機能不全は、早期老化との関連が強く示唆されています。研究では、Ku70遺伝子の両方のコピーに変異を持つマウス胚性幹細胞は、正常なKu70遺伝子を持つ細胞と比較して、電離放射線によって引き起こされるDNA損傷に対する感受性が著しく高いことが示されました。これは、Ku70の欠損がDNA修復能力を低下させることを意味します。
さらに、Ku70を欠損したマウスを用いた研究では、これらのマウスが早期老化の兆候を示すことが観察されました。様々な老化の指標に基づいて分析が行われた結果、変異マウスは、正常なマウスが示すのと同様の老化に伴う変化を、通常よりも著しく早い段階で経験していることが明らかになりました。
これらの知見は、野生型（正常な）Ku70遺伝子によって維持されるDNA二本鎖切断を修復する能力が低下すると、細胞や組織にDNA損傷が蓄積しやすくなり、これが早期老化を引き起こす主要な原因となりうることを示唆しています。したがって、Ku70遺伝子は、ゲノムの安定性を保ち、健康な状態での寿命を確保する上で重要な役割を担っていると考えられています。
臨床的意義
Ku70をコードするXRCC6遺伝子における突然変異は、ヒトの疾患との関連も研究されています。例えば、自閉症スペクトラム障害を持つ24家族を対象としたエクソーム解析（ゲノムのタンパク質コード領域の包括的な解析）の研究において、この遺伝子の変異が報告されました。
この発見は、XRCC6遺伝子の機能異常が自閉症の発症に関与している可能性を示唆しており、神経発達障害におけるこの遺伝子の役割をさらに深く理解するための研究が進められています。
別名
Ku70は、その機能や発見経緯に由来するいくつかの別名でも知られています。主なものとしては、以下のような名称があります。
ループスKu自己抗原タンパク質p70（Lupus Ku autoantigen protein p70）
ATP依存性DNAヘリカーゼ2サブユニット1（ATP-dependent DNA helicase 2 subunit 1）
X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 6
X線修復交差補完タンパク質6（XRCC6）
相互作用分子
Ku70は、細胞内でその機能を発揮するために、Ku80以外にも様々な生体分子と相互作用することが知られています。これらの相互作用は、Ku70のDNAへの結合、他のDNA修復関連タンパク質のリクルート、およびシグナル伝達など、多様な分子プロセスに関与しています。
関連情報
Ku70の立体構造に関する情報は、PDBe-KB（Protein Data Bank in Europe - Knowledge Base）のようなデータベースで提供されており、その分子機構を理解するための研究に役立っています。
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