NADPHオキシダーゼ

概要

NADPHオキシダーゼは、NAD(P)Hオキシダーゼファミリーに属する膜結合性の酵素複合体です。主に細胞膜や食胞膜上に存在し、細胞内のNADPHから電子を受け取り、細胞外または食胞内の酸素分子に伝達することで、フリーラジカルである超酸化物イオン（O₂･⁻）を生成する触媒作用を持ちます。この活性酸素種の生成は、生体防御や細胞シグナル伝達において重要な役割を果たします。

構造

この酵素複合体は、通常6つのサブユニットから構成されます。

RhoファミリーGタンパク質: Rac1またはRac2 (Ras-related C3 botulinum toxin substrateの略称)
phox（phagocytic oxidase）ユニット: 以下の5種類
gp91-PHOX (Nox2): ヘムを含む主要な触媒サブユニット
p22phox
p40phox
p47phox
* p67phox

これらのサブユニットは、普段は細胞質や膜に分散して存在していますが、特定の刺激を受けると膜上で会合し、活性型複合体を形成します。

機能

NADPHオキシダーゼの最もよく知られた機能は、免疫細胞、特に好中球における病原体殺傷作用です。平時には好中球内に控えめに存在しますが、細菌や真菌などの病原体を認識・貪食する際に「呼吸バースト」と呼ばれる急激な代謝亢進が起こり、NADPHオキシダーゼが活性化されます。活性化された複合体は、NADPHを酸化して得た電子を分子状酸素に渡すことで大量の超酸化物イオンを生成します。

超酸化物イオンは細胞外へ放出されるか、あるいは病原体を取り込んだ食胞内に放出されます。食胞内では、超酸化物イオンが速やかに非酵素的に過酸化水素（H₂O₂）に変換され、さらに他の酵素（ミエロペルオキシダーゼなど）の働きにより、次亜塩素酸などの強力な活性酸素種（ROS）やフリーラジカルが生成されます。これらの強力な酸化物質が、食胞内の病原体を効果的に殺菌・分解します。

化学反応式は以下のように表されます。

`NADPH + 2O₂ ↔ NADP⁺ + 2O₂･⁻ + H⁺`

病理との関連

NADPHオキシダーゼは生体防御に不可欠である一方、その過剰な活性や機能不全は様々な病態に関与します。

動脈硬化症

動脈硬化の発症および進行に関わる重要な因子の一つと考えられています。特に、血管壁にコレステロールを取り込んで泡沫細胞となったマクロファージにおいて、NADPHオキシダーゼが産生する活性酸素種が、マクロファージの血管壁への接着を強めたり、炎症を促進したりすることで病態を悪化させると考えられています。実験的研究では、NADPHオキシダーゼの活性を抑える物質や抗酸化物質が、動脈硬化の進行を抑制する可能性が示されています。

遺伝性疾患

NADPHオキシダーゼを構成するいずれかのサブユニットの遺伝子に変異が生じると、重篤な免疫不全疾患である慢性肉芽腫症（Chronic Granulomatous Disease, CGD）を発症します。CGDにはいくつかの病型があり、代表的なものにX連鎖性CGDや各種常染色体劣性CGD（cytochrome b陰性・陽性）があります。これらの患者では、NADPHオキシダーゼによる活性酸素産生能力が著しく低下するため、貪食細胞による病原体殺傷がうまく行われず、反復性の重篤な細菌や真菌感染、および肉芽腫の形成が見られます。また、Rac2サブユニットの変異は、別の好中球機能異常症であるヒト好中球免疫不全症候群の原因となることもあります。

その他の病態

近年、神経系におけるNADPHオキシダーゼの機能も注目されており、ケタミンによる神経細胞の変化や、統合失調症のような精神疾患の発症機序への関与も示唆されています。

診断

慢性肉芽腫症の診断には、患者の好中球におけるNADPHオキシダーゼの活性酸素産生能力を評価するニトロブルーテトラゾリウム（NBT）還元試験などが用いられます。NBTは超酸化物イオンによって青色に還元されるため、染色性の強さで酵素活性を推定できます。

阻害剤

NADPHオキシダーゼの活性を抑制する物質は、病態の治療や研究において利用されています。代表的な阻害剤として、アポシニンやジフェニレンヨードニウム（DPI）があります。アポシニンは、NADPHオキシダーゼの活性化に必要なサブユニットの会合を阻害すると考えられています。動物モデルを用いた研究では、アポシニンによるNADPHオキシダーゼの阻害が、インフルエンザ性肺炎の重症化を軽減する効果を示した例もあります。

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