O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ

O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）は、O6-アルキルグアニン-DNAアルキルトランスフェラーゼ（AGTやAGATとも略されます）としても知られるタンパク質で、ヒトではMGMT遺伝子によってコードされています。このタンパク質は、私たちの遺伝情報が正確に保たれる（ゲノムの安定性）ために極めて重要な役割を担っています。

MGMTの主な機能は、DNAに生じた特定の損傷を修復することです。特に、環境中の化学物質や代謝産物によってグアニン塩基の6-O位にメチル基やその他のアルキル基が付加された損傷（6-O-メチルグアニンなど）を標的とします。このような損傷はDNAの複製時に塩基の誤りを引き起こし、突然変異の原因となるため、発がん性の高い修飾として知られています。MGMTはこれらの損傷を迅速に修復することで、変異の蓄積を防ぎ、細胞ががん化するリスクを低減しています。

マウスを用いた実験では、Mgmt遺伝子の機能が失われると、特定のアルキル化剤に曝露された際にがんの発生率が増加することが観察されています。また、細菌にもAdaやOgtといった、MGMTと同様の機能を持つタンパク質が存在します。

機能と修復機構

アルキル化変異原によってDNAに付加される化学修飾のうち、グアニンの6-O位へのアルキル化は特に危険です。MGMTはこの発がん性損傷を修復するために働きます。修復機構としては、損傷部位に付加されたアルキル基を、MGMTタンパク質自身が持つシステインというアミノ酸残基に転移させて除去します。この反応は化学量論的に進行し、アルキル基を受け取ったMGMT分子は構造が変化し、もはや同じ修復反応を繰り返すことができません。この特異な性質から、MGMTは「自殺酵素」とも呼ばれます。つまり、MGMTの活性は、損傷の数に応じて消費されてしまうのです。

このようなDNA損傷は、環境中の汚染物質、タバコの煙、食品由来の成分、あるいは体内で自然に発生する反応性の高い分子など、様々な要因によって日々生じます。1985年の先駆的な研究により、6-O-メチルグアニンが最も変異原性が高く、発がん性の強いアルキル化損傷であることが確立されました。その後、DNA中に存在する6-O-メチルグアニンの量が、突然変異の発生率と密接に関連していることが示されています。MGMTは、こうした危険な損傷がDNA中に蓄積するのを防ぐ、細胞の主要な防御機構の一つなのです。

がんとの関連

エピジェネティックな発現抑制

がん細胞では、DNA修復能力が低下していることが多いですが、これはDNA修復遺伝子自体の変異によるものよりも、遺伝子の働きを制御する仕組み（エピジェネティックな変化）によって遺伝子の発現が抑えられている場合が多く見られます。MGMTもその例外ではありません。多くのがん、特に脳腫瘍や消化器系のがんなどで、MGMT遺伝子の発現が低下または失われています。最も一般的な抑制メカニズムは、MGMT遺伝子の働きを制御するプロモーター領域にメチル基が付加されるDNAメチル化です。このメチル化は、MGMT遺伝子のスイッチをオフにしてしまうような働きをします。他にも、DNAが巻き付くヒストンタンパク質の化学修飾や、特定のマイクロRNA（例: miR-181d, miR-767-3p, miR-603）の働きによってもMGMTの発現が抑制されることが報告されています。

発がん素地と変異蓄積

がんが発生する前の段階にある組織（発がん素地）でも、MGMTのようなDNA修復遺伝子の機能が低下していることがあります。MGMTの機能が低下すると、アルキル化損傷が修復されずにDNA中に残りやすくなり、結果として細胞分裂のたびに突然変異が蓄積されやすくなります。これらの変異の中には、細胞の増殖を促進するなど、その細胞にとって有利に働くもの（選択的有利性）を生じさせるものがあります。MGMTの発現が低下した細胞の集団は、変異を蓄積しながら増殖を続け、最終的にがん細胞へと発展していくと考えられています。このプロセスにおいて、MGMT機能の低下自体は直接的な選択優位性をもたらすわけではなく、変異率の上昇を通じて、がん化に必要な変異の獲得を促進する役割を果たすと考えられています。

環境要因と複合的な欠損

MGMTの機能低下だけでは、がん化には不十分な場合もあります。マウスの実験では、MGMTを欠損させても、特に発がん性の刺激がなければがんの発生は増えませんでした。しかし、がんを誘発する化学物質を与えると、MGMT欠損マウスではがんが多発しました。このことから、外部からの損傷因子とMGMT機能の低下が組み合わさることで、発がんリスクが大きく高まることが示唆されます。

さらに、がん細胞ではMGMTだけでなく、他の様々なDNA修復経路に関わる遺伝子も同時に機能が低下していることが多いです。脳腫瘍や胃がんなどの研究で、MGMTを含む複数のDNA修復関連遺伝子の発現が協調的に低下していることが報告されており、このような複合的な修復機能の欠損が、がん細胞の遺伝的不安定性を高め、進行を加速させていると考えられています。

臨床的意義

MGMTの発現状態は、がんの治療において重要な指標となります。特に、悪性脳腫瘍である膠芽腫の治療で用いられるテモゾロミドという抗がん剤は、DNAをアルキル化することで効果を発揮しますが、MGMTはこの損傷を修復してしまうため、MGMTの働きが高いがん細胞ではテモゾロミドが効きにくい傾向があります。逆に、がん細胞でMGMT遺伝子のプロモーターがメチル化され、MGMTの発現が低下している患者さんでは、テモゾロミドによる治療効果が高いことが多くの研究で示されており、予後が良い傾向があります。このため、膠芽腫の治療方針を決定する上で、MGMTプロモーターのメチル化状態を検査することが広く行われています。臨床現場では、メチル化特異的PCRやパイロシークエンシングといったDNAベースの手法が推奨されています。

また、MGMTは遺伝子治療の技術開発においても有用性が示されています。目的の遺伝子とともにMGMT遺伝子を細胞に導入するシステムを用いることで、導入に成功した細胞を選び出すマーカーとして利用され、遺伝子治療の効率化に貢献しています。

その他の知見

MGMTは、細胞内でエストロゲン受容体αという別のタンパク質と結合することが示唆されており、他の分子シグナル伝達経路との関連性も研究されています。

このように、MGMTはDNAのアルキル化損傷修復の要として、ゲノムの安定性を守り、発がんを防ぐ上で極めて重要な役割を担っています。その機能不全や発現状態は、がんの発生、進行、そして特定の抗がん剤治療の効果に深く関わっており、基礎研究から臨床応用まで、多岐にわたる関心が寄せられています。

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