テモゾロミド
テモゾロミド（Temozolomide、略称:TMZ）は、経口投与が可能な抗がん剤です。商品名テモダールとして知られています。アルキル化剤に分類され、主に悪性度の高い脳腫瘍、具体的には初発および再発の星状細胞腫（膠芽腫など）の治療に用いられます。海外では、悪性黒色腫の治療にも応用されています。
さらに、承認外使用として、乏突起神経膠腫の治療にも用いられることがあります。従来のPCV化学療法レジメン（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン）に代わる選択肢として、一部の国で採用されています。
テモゾロミドは、ダカルバジンの次世代医薬品として開発されたイミダゾテトラジン骨格を持つプロドラッグです。アメリカでは1999年8月に、日本では2006年7月に承認されました。
テモゾロミドの治療効果は、DNAのアルキル化/メチル化、特にグアニン残基のN-7位とO-6位の修飾によってもたらされます。このDNAメチル化は、腫瘍細胞の細胞死を誘導します。しかし、一部の腫瘍細胞は、MGMT遺伝子によってコードされるO6-アルキルグアニンDNAアルキルトランスフェラーゼ（AGT）を発現し、このDNA損傷を修復します。結果として、治療効果が減弱する可能性があります。興味深いことに、一部の腫瘍では、このMGMT遺伝子がエピジェネティックに抑制され、テモゾロミドに対して非耐性となります。逆に、脳腫瘍内でAGTタンパク質が発現している場合は、テモゾロミド耐性を示す可能性があり、治療効果は期待できません。
日本での適応症は以下の通りです。
悪性神経膠腫
再発または難治性のユーイング肉腫（2019年1月公知申請により承認）
米国では、以下の疾患に対して承認されています。
ニトロソウレア・プロカルバジン耐性未分化星状細胞腫
初発多形性神経膠芽腫
悪性プロラクチン産生腫瘍
欧州では、以下の疾患に対して承認されています。
多形神経膠芽腫
* 再発・進行性未分化星状細胞腫
テモゾロミドは、ダカルバジンの誘導体であり、イミダゾテトラジン骨格を有しています。体内に吸収されると、生理的pH下で速やかに分解され、活性物質である3-メチル-（トリアゼン-1-イル）イミダゾール-4-カルボキサミド（MTIC）に変換されます。テモゾロミドはDNAの複製を阻害することで、スケジュール依存性の抗腫瘍活性を示します。
最近の臨床試験では、多形性膠芽腫に対するテモゾロミド併用放射線療法が、無増悪生存期間を有意に延長することが示されています。
血液学的副作用以外で最も頻度が高い副作用は、嘔気・嘔吐です。これらは自己管理または標準的な制吐薬でコントロール可能です。これらの副作用は通常軽度から中等度であり、重篤な嘔吐は稀です。重篤な嘔吐が予想される患者には、予防的な制吐剤投与が推奨されます。
テモゾロミドはアルカリに弱いため、酸性状態を保つために空腹時の服用（食事の1時間以上前）が推奨されます。カプセルを開けたり噛んだりせずに、水で飲み下す必要があります。制吐療法は、服用前または後に実施します。
テモゾロミドは、自身またはダカルバジンの過敏症の既往がある患者には禁忌です。また、重篤な骨髄抑制のある患者への使用も推奨されません。
さらに、テモゾロミドは生殖毒性、催奇形性、胎児毒性を示すため、妊婦の使用は禁忌です。また、乳汁中に分泌されるため、授乳中の女性も服用を避けるべきです。テモゾロミドは男性の生殖能力にも影響を与える可能性があり、投与中または投与後6ヶ月間は妊娠を避けることが推奨されます。男性患者は、治療前に精液の凍結保存を検討するべきです。
稀に、テモゾロミドは呼吸器障害を引き起こすことがあります。
日本では、20mgと100mgのカプセル剤、および点滴静注用100mgの製剤が販売されています。米国では、5mg、20mg、100mg、140mg、180mg、250mgのカプセルと点滴静注用製剤が利用可能です。
近年、固形製剤も実用化されています。イギリスでは、ジェネリック医薬品も入手可能です。
テモゾロミドと他の薬剤との併用による抗癌作用増強の研究が活発に行われています。例えば、クロロキンとの併用による神経膠腫への効果増強が報告されています。また、緑茶の成分である没食子酸エピガロカテキン（EGCG）が、実験室レベルでテモゾロミドの殺細胞効果を増強することが示唆されていますが、臨床試験ではまだその有効性は確認されていません。さらに、新しい酸素拡散増強剤であるクロセチンナトリウム（TSC）との併用療法も研究が進められています。
MGMT遺伝子を発現する腫瘍細胞がテモゾロミド耐性を示すことから、AGT阻害薬であるO6-ベンジルグアニン（O6-BG）を用いた研究も行われています。O6-BG存在下では、テモゾロミドが腫瘍細胞に対して有効であることが示されていますが、臨床試験の結果は一様ではありません。テモゾロミド耐性異型性グリオーマには有効性が確認されましたが、テモゾロミド耐性多形性膠芽腫に対する感受性の回復は確認されていません。
造血幹細胞にMGMTを高発現させて患者に移植し、高用量のテモゾロミドを投与しても、患者の血液細胞が減少しないことが報告されています。しかし、高用量のテモゾロミドを使用した場合、毒性は低いものの、有効性は通常用量と同等であることが示されています。
テモゾロミドが再発性中枢神経系リンパ腫に奏効するとの報告があります。
さらに、承認外使用として、乏突起神経膠腫の治療にも用いられることがあります。従来のPCV化学療法レジメン（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン）に代わる選択肢として、一部の国で採用されています。
テモゾロミドは、ダカルバジンの次世代医薬品として開発されたイミダゾテトラジン骨格を持つプロドラッグです。アメリカでは1999年8月に、日本では2006年7月に承認されました。
作用機序
テモゾロミドの治療効果は、DNAのアルキル化/メチル化、特にグアニン残基のN-7位とO-6位の修飾によってもたらされます。このDNAメチル化は、腫瘍細胞の細胞死を誘導します。しかし、一部の腫瘍細胞は、MGMT遺伝子によってコードされるO6-アルキルグアニンDNAアルキルトランスフェラーゼ（AGT）を発現し、このDNA損傷を修復します。結果として、治療効果が減弱する可能性があります。興味深いことに、一部の腫瘍では、このMGMT遺伝子がエピジェネティックに抑制され、テモゾロミドに対して非耐性となります。逆に、脳腫瘍内でAGTタンパク質が発現している場合は、テモゾロミド耐性を示す可能性があり、治療効果は期待できません。
適応
日本での適応症は以下の通りです。
悪性神経膠腫
再発または難治性のユーイング肉腫（2019年1月公知申請により承認）
米国では、以下の疾患に対して承認されています。
ニトロソウレア・プロカルバジン耐性未分化星状細胞腫
初発多形性神経膠芽腫
悪性プロラクチン産生腫瘍
欧州では、以下の疾患に対して承認されています。
多形神経膠芽腫
* 再発・進行性未分化星状細胞腫
薬理
テモゾロミドは、ダカルバジンの誘導体であり、イミダゾテトラジン骨格を有しています。体内に吸収されると、生理的pH下で速やかに分解され、活性物質である3-メチル-（トリアゼン-1-イル）イミダゾール-4-カルボキサミド（MTIC）に変換されます。テモゾロミドはDNAの複製を阻害することで、スケジュール依存性の抗腫瘍活性を示します。
最近の臨床試験では、多形性膠芽腫に対するテモゾロミド併用放射線療法が、無増悪生存期間を有意に延長することが示されています。
副作用
血液学的副作用以外で最も頻度が高い副作用は、嘔気・嘔吐です。これらは自己管理または標準的な制吐薬でコントロール可能です。これらの副作用は通常軽度から中等度であり、重篤な嘔吐は稀です。重篤な嘔吐が予想される患者には、予防的な制吐剤投与が推奨されます。
テモゾロミドはアルカリに弱いため、酸性状態を保つために空腹時の服用（食事の1時間以上前）が推奨されます。カプセルを開けたり噛んだりせずに、水で飲み下す必要があります。制吐療法は、服用前または後に実施します。
テモゾロミドは、自身またはダカルバジンの過敏症の既往がある患者には禁忌です。また、重篤な骨髄抑制のある患者への使用も推奨されません。
さらに、テモゾロミドは生殖毒性、催奇形性、胎児毒性を示すため、妊婦の使用は禁忌です。また、乳汁中に分泌されるため、授乳中の女性も服用を避けるべきです。テモゾロミドは男性の生殖能力にも影響を与える可能性があり、投与中または投与後6ヶ月間は妊娠を避けることが推奨されます。男性患者は、治療前に精液の凍結保存を検討するべきです。
稀に、テモゾロミドは呼吸器障害を引き起こすことがあります。
製剤
日本では、20mgと100mgのカプセル剤、および点滴静注用100mgの製剤が販売されています。米国では、5mg、20mg、100mg、140mg、180mg、250mgのカプセルと点滴静注用製剤が利用可能です。
近年、固形製剤も実用化されています。イギリスでは、ジェネリック医薬品も入手可能です。
現在の研究状況
テモゾロミドと他の薬剤との併用による抗癌作用増強の研究が活発に行われています。例えば、クロロキンとの併用による神経膠腫への効果増強が報告されています。また、緑茶の成分である没食子酸エピガロカテキン（EGCG）が、実験室レベルでテモゾロミドの殺細胞効果を増強することが示唆されていますが、臨床試験ではまだその有効性は確認されていません。さらに、新しい酸素拡散増強剤であるクロセチンナトリウム（TSC）との併用療法も研究が進められています。
MGMT遺伝子を発現する腫瘍細胞がテモゾロミド耐性を示すことから、AGT阻害薬であるO6-ベンジルグアニン（O6-BG）を用いた研究も行われています。O6-BG存在下では、テモゾロミドが腫瘍細胞に対して有効であることが示されていますが、臨床試験の結果は一様ではありません。テモゾロミド耐性異型性グリオーマには有効性が確認されましたが、テモゾロミド耐性多形性膠芽腫に対する感受性の回復は確認されていません。
造血幹細胞にMGMTを高発現させて患者に移植し、高用量のテモゾロミドを投与しても、患者の血液細胞が減少しないことが報告されています。しかし、高用量のテモゾロミドを使用した場合、毒性は低いものの、有効性は通常用量と同等であることが示されています。
注
テモゾロミドが再発性中枢神経系リンパ腫に奏効するとの報告があります。
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