PTEN

PTEN（ピーテン）

PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10）は、細胞内の重要なシグナル伝達経路を調節する役割を持つ酵素です。特に、特定のイノシトールリン脂質であるホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸（PtdIns(3,4,5)P3）からリン酸基を取り除く（脱リン酸化する）反応を触媒する酵素であり、これにより細胞の成長、増殖、生存などを制御しています。その機能が失われるとがんの発生に関わることから、PTENは重要な腫瘍抑制因子として広く研究されています。

PTEN遺伝子とタンパク質の構造

PTENをコードする遺伝子は、1997年に腫瘍抑制因子として初めてその存在が明らかにされました。この遺伝子は、ヒトの染色体10番の長腕（q）にある23.3という領域に位置しています。
PTENタンパク質は、詳細なX線結晶構造解析などによって構造が調べられています。主要な構造として、実際に酵素活性を発揮するホスファターゼドメインと、細胞膜のリン脂質に結合する際に重要な役割を果たすC2ドメインを含んでいます。ホスファターゼドメインは、リン酸基を切断する触媒中心となっており、PTENの機能に不可欠な部位です。一方、C2ドメインは細胞内の生体膜、特にリン脂質が豊富に存在する部位にPTENが適切に結合するために重要な部分であり、これにより基質であるPtdIns(3,4,5)P3が多く存在する場所で効率的に機能することを助けています。
PTENタンパク質は、私たちの体の多くの細胞で生産されていますが、皮膚や消化管などの上皮系の細胞で比較的高く発現していることが知られています。

細胞内での機能とPI3K/Akt経路との関係

PTENの最も重要な細胞内での役割の一つは、PI3キナーゼ（PI3K）によって合成されるイノシトールリン脂質、PtdIns(3,4,5)P3の細胞内量を調節することです。PtdIns(3,4,5)P3は、細胞内で様々なシグナルを伝えるメッセンジャーとして機能し、特にプロテインキナーゼB（PKB）、別名Aktという重要なタンパク質キナーゼを活性化します。活性化されたAktは、細胞の生存、成長、増殖、代謝など、生命活動に不可欠な多彩な生物活性を引き起こします。
PTENは、このPKB/Akt経路において、PI3Kによって作られたPtdIns(3,4,5)P3から、3位のリン酸基を取り除くことでブレーキ役を果たします。具体的には、PtdIns(3,4,5)P3をPtdIns(4,5)P2という別のリン脂質に変換します。これにより、PtdIns(3,4,5)P3の細胞内濃度を低下させ、結果としてAktの過剰な活性化を抑制します。興味深いことに、PTENはタンパク質自体からリン酸基を取り除くタンパク質ホスファターゼとしての活性も非常に弱いながら持っていますが、その主要かつ生理学的に最も重要な機能は、PtdIns(3,4,5)P3に対する脂質ホスファターゼとしての活性です。
このPTENによるPtdIns(3,4,5)P3の制御は、細胞の恒常性を維持するために極めて重要です。もしPTENの機能が低下したり失われたりすると、PtdIns(3,4,5)P3が分解されずに細胞内に異常に蓄積し、PI3K/Akt経路が常に活性化された状態になります。この慢性的なAktの活性化は、細胞の制御不能な増殖やアポトーシス（プログラムされた細胞死）への抵抗性を引き起こし、がんの発生や進行の大きな要因となることがわかっています。実際、多くの種類のがん細胞において、PTEN遺伝子の変異や欠失が見つかっており、これはPTENが強力な腫瘍抑制因子であることを強く示唆しています。

マイクロRNAによるPTEN/Akt経路の制御

PTENの活性や発現は、様々な分子メカニズムによって調節されています。その一つとして、近年注目されているのがマイクロRNA（miRNA）による制御です。例えば、特定のマイクロRNAであるmiR-22は、間接的にPTEN/Akt経路のバランスに関与していることが研究によって示されています。miR-22は、PTENの発現を直接制御するのではなく、Aktの活性化に関わる他の分子に作用することで、結果的にこの経路の活性を調節すると考えられています。miR-22自身は、がんの抑制に働くことが知られており、その抗腫瘍効果の一部は、PTEN/Akt経路の適切な制御を介している可能性が示唆されています。このように、PTENを中心としたシグナル伝達経路は、多様な分子によって複雑に制御されており、その破綻が疾患につながることが理解されています。

PTENは、細胞の増殖や生存に関わる重要なシグナル伝達経路であるPI3K/Akt経路の主要な負の制御因子（ブレーキ役）として機能する腫瘍抑制因子です。その機能破綻はがんをはじめとする様々な疾患に関与するため、PTENの機能や制御機構の理解は、疾患メカニズムの解明や新たな治療法開発において非常に重要です。

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