C2ドメイン

C2ドメイン：細胞膜へのタンパク質標的化を担うドメイン

C2ドメインは、タンパク質が細胞膜に結合する際に重要な役割を果たすタンパク質ドメインです。このドメインは、典型的なタイプでは8つのβストランドからなるβサンドイッチ構造をとり、カルシウムイオンを結合することで膜との相互作用を調節します。

C2ドメインの構造とカルシウム結合

典型的なC2ドメイン（PKC-C2）は、βサンドイッチ構造を持ち、2つまたは3つのカルシウムイオンを配位します。これらのカルシウムイオンは、ドメインの最初と最後のループによって形成されるくぼみに結合し、膜結合側に位置します。しかし、C2ドメインファミリーの中には、カルシウムイオン結合活性を持たないものも多く存在します。

他のドメインとの共役

C2ドメインはしばしば、酵素活性を持つ他のドメインと共役して存在します。例えば、PTENのC2ドメインは、ホスファターゼドメインを細胞膜に接触させ、基質であるPIP3の脱リン酸化を効率的に行います。これにより、PIP3を膜から取り出すというエネルギーコストの高い過程を回避できます。PTENは、プロテインチロシンホスファターゼドメインとC2ドメインの組み合わせで構成され、このドメインペアはスーパードメインとして、菌類、植物、動物など多様な生物種で見られます。また、PI3キナーゼも、膜結合のためにC2ドメインを利用します。

進化

C2ドメインは、真核生物だけでなく、原核生物であるウェルシュ菌のα毒素の一部としても知られています。C2ドメインは17以上の異なる系統が同定されており、その多くは真核生物の共通祖先（LECA）以前に多様化したと考えられています。PKC-C2ドメインファミリーのみが保存されたカルシウム結合残基を持ち、典型的なカルシウム依存的膜相互作用はPKC-C2ドメインに特有の機能であることが示唆されています。

カルシウムと脂質の選択性

C2ドメインは、ホスファチジルセリンやホスファチジルコリンなど、多様な脂質と相互作用する能力を持ち、膜標的化ドメインの中でも独特です。プロテインキナーゼCのC2ドメインは、約116アミノ酸残基からなり、2つのC1ドメインとプロテインキナーゼ触媒ドメインの間に位置します。C2ドメインに相同性を示す領域は、多くのタンパク質に見られます。C2ドメインは、カルシウム依存的なリン脂質結合と細胞内局在化などの膜標的化過程に関与しており、その大部分はCa2+依存的に膜と相互作用しますが、一部はCa2+なしでも膜と相互作用できます。また、C2ドメインは異なる脂質特異性を持つように進化しており、シナプトタグミンのC2Aドメインのように陰イオンリン脂質に結合するものもあれば、cPLA2αのC2ドメインのように双性イオン脂質に結合するものもあります。このカルシウムと脂質の結合における多様性と選択性は、C2ドメインが様々な機能に進化してきたことを示しています。

三次元構造

C2ドメインの三次元構造は、8つのストランドからなるβサンドイッチ構造を形成しています。このβサンドイッチは、C2 keyと呼ばれる保存された4ストランドモチーフからなり、カルシウムイオンは、このモチーフのN末端とC末端のループによって形成されるくぼみに結合します。

C2ドメインのまとめ

C2ドメインは、細胞膜へのタンパク質標的化において重要な役割を果たす多機能ドメインです。カルシウムイオンや脂質との相互作用を通じて、細胞内の様々なプロセスを調節しています。その構造、進化、多様な機能は、生命現象を理解する上で重要な鍵となります。

参考文献

• - UMich Orientation of Proteins in Membranes families/superfamily-47 - 膜でのC2ドメインの結合の向き（外部リンク）

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